包含抗微生物颗粒的组合物和医学装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及用于抑制微生物生长的包含抗微生物活性颗粒的组合物和医学装置。本发明专利技术还提供了制备此类组合物和医学装置的方法。

Compositions and medical devices containing antimicrobial particles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗微生物颗粒的组合物和医学装置专利
本专利技术涉及用于抑制微生物生长的包含抗微生物活性颗粒的组合物和医学装置。本专利技术还提供了制备此类组合物和医学装置的方法。专利技术背景一个个体的皮肤、胃肠道和口腔中细菌的压倒性的多样性被充分证明，在解剖学上和动力学上证明了复杂的生态系统，其中多种微生物的生物膜(poly-microbialbiofilm)是标准。在生物体的内部和外部的组织上形成的生物膜是感染性疾病的主要原因。例如，在口腔中，牙的硬组织或软组织上形成的生物膜是龋齿和牙周病的主要原因(SbordoneL.,BortolaiaC.,ClinOralInvestig2003；7:181–8)。细菌生物膜在天然表面和人工表面上形成。近年来，接触生物体的人工表面备受特别关注，因为这些表面缺乏上皮脱落，这是对抗生物膜的主要自然机制，因此生物膜积累正在成为可以导致危及生命的并发症的医学问题的主要来源。两个主要因素影响表面对积累细菌的易感性：表面粗糙度和表面自由能，它们是所使用的材料的性质。表面粗糙度对细菌的粘附比表面自由能具有更大的影响。在该上下文中，人工修复材料通常比天然表面具有更高的表面粗糙度，并且因此更易于细菌积累。因此，开发减少生物膜形成的新材料是关键主题。开发具有抗生物膜性质的材料的最终目标是改善健康并且减少疾病发生。现有的医学装置中没有一个能够保证立即且全面消除生物膜或防止继发性感染。例如，为了维持口腔防御，在以下步骤之后寻求具有以下抗生物膜性质的牙科材料：(1)抑制微生物的初始结合，(2)防止生物膜生长，(3)影响生物膜中的微生物代谢，(4)灭杀生物膜细菌，以及(5)分离生物膜(BusscherHJ,RinastitiM,SiswomihardjoW,vanderMeiHC.,JDentRes,2010；89:657–65；MarshPD.JDent,2010；38)。基于树脂的复合材料是由疏水性树脂基质和不太疏水性的填料颗粒组成的复杂的牙科材料，这意味着基于树脂的复合材料表面从未是均匀的界面，而是产生基质丰富且填料贫乏的区域以及基质贫乏且填料丰富的区域的界面(IonescuA,WutscherE,BrambillaE,Schneider-FeyrerS,GiessiblFJ,HahnelS.；EurJOralSci2012；120:458–65)。复合材料上的生物膜可以引起表面劣化。抛光以及基于树脂的复合材料的组成的差异可以对基于树脂的复合材料表面上的生物膜形成具有影响(OnoM.等人,DentMaterJ,2007；26:613–22)。由抛光驱动的树脂复合材料的表面降解导致增加的粗糙度、显微硬度的变化以及在体外暴露于生物膜后的填料颗粒暴露。此外，复合材料上的生物膜可以引起表面劣化。对于多种多样的抗微生物活性复合材料、药物组合物和医学装置仍然存在需求，并且具有多种多样的抗微生物活性复合材料、药物组合物和医学装置将是有利的，该抗微生物活性复合材料、药物组合物和医学装置是成本有效的、无毒的并且易于应用于受污染的表面。专利技术概述在一种实施方案中，本专利技术涉及包含抗微生物颗粒的组合物，其中所述颗粒包含：(i)无机芯或有机芯；以及(ii)化学地结合至所述芯的抗微生物活性单元；其中抗微生物活性单元被直接(经由键)或间接(经由第三连接体)连接至所述芯；其中抗微生物活性单元包括包含抗微生物活性基团的单体单元；并且其中每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数目在1-200之间。在一种实施方案中，本专利技术涉及包含抗微生物颗粒的医学装置，其中所述颗粒包含：(i)无机芯或有机芯；以及(ii)化学地结合至所述芯的抗微生物活性单元；其中，抗微生物活性单元被直接(经由键)或间接(经由第三连接体)连接至所述芯；其中，抗微生物活性单元包括包含抗微生物活性基团的单体单元；并且其中每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数目在1-200之间。在另一种实施方案中，抗微生物颗粒由结构(1)表示：其中所述芯是有机聚合物或无机材料；L1是第一连接体或键；L2是第二连接体；L3是第三连接体或键；R1和R1’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；R2和R2’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；R3和R3’各自独立地是无、氢、烷基、萜类部分、环烷基、芳基、杂环、共轭烷基、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R3或R3’是无，则氮不带电荷；X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；p定义每一平方纳米(nm2)的芯表面的抗微生物活性单元的数目，其中所述密度为所述颗粒的每一平方纳米(nm2)的芯表面的在0.01-20个之间的抗微生物单元；n1各自独立地是在0至200之间的整数。n2各自独立地是在0至200之间的整数。其中n1+n2≥1；以及m是在1至200之间的整数，并且重复单元是相同的或不同的。附图简述被视为本专利技术的主题被特别地指出并且在说明书的结论部分中被明确地要求保护。然而，当与附图一起阅读时，通过参考以下详细描述，本专利技术(关于组织和操作方法两者)与其目的、特征和优点一起可以被最好地理解，在附图中：图1A-1C描绘了抗微生物活性颗粒方案。图1A：每一个抗微生物活性单元的低聚物/聚合物骨架；图1B：每一个抗微生物活性单元的单体骨架；以及图1C：详细的单体单元方案。图2描绘了用于制备根据本专利技术的颗粒的代表性方案，其中抗微生物活性基团是包含至少一个萜类部分的叔胺或季铵基团，并且抗微生物单元具有一种单体单元(单体骨架，如图1B中所呈现的)；圆圈代表有机芯或无机芯；并且R1-Y-R1是C1-C4烷基，并且Y是离去基团诸如卤素或磺酸酯。图3描绘了用于制备本专利技术的颗粒的代表性方案，该颗粒具有经由氨基官能连接体的带有芯(由圆圈表示)的肉桂基基团，其中抗微生物单元具有一种单体单元(单体骨架，如图1B中所呈现的)。叔胺向季铵基团的转化是任选的，并且涉及叔胺与基团R1-Y的反应，其中R1是C1-C4烷基，并且Y是离去基团诸如卤素或磺酸酯。图4描绘了用于制备季铵盐(QAS)官能化颗粒的三种途径的代表性方案，其中抗微生物单元具有一种单体单元(单体骨架，如图1B中所呈现的)；圆圈代表有机芯或无机芯。A)通过还原胺化获得叔胺，随后是烷基化反应；B)通过逐步烷基化反应；以及C)：通过使利用离去基团(例如，C1或其他卤素)官能化的连接体与叔胺反应。R1和R2代表C1-C4烷基诸如甲基、乙基、丙基或异丙基。R1和R2可以是不同基团或相同基团。Y代表任何离去基团，例如C1、Br或I或者磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)。图5描绘了用于制备本专利技术的颗粒的固体载体(solidsupport)和溶液方法的方案，其中抗微生物单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包含抗微生物颗粒，其中所述颗粒包含：/n(i)无机芯或有机芯；以及/n(ii)化学地结合至所述芯的抗微生物活性单元；/n其中所述抗微生物活性单元被直接(经由键)或间接(经由第三连接体)连接至所述芯；/n其中所述抗微生物活性单元包括包含抗微生物活性基团的单体单元；并且/n其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数目在1-200之间。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170830 US 62/551,806;20170830 US 62/551,813;20181.一种组合物，包含抗微生物颗粒，其中所述颗粒包含：
(i)无机芯或有机芯；以及
(ii)化学地结合至所述芯的抗微生物活性单元；
其中所述抗微生物活性单元被直接(经由键)或间接(经由第三连接体)连接至所述芯；
其中所述抗微生物活性单元包括包含抗微生物活性基团的单体单元；并且
其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数目在1-200之间。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含聚合物材料和抗微生物颗粒。


3.如权利要求2所述的组合物，其中所述颗粒被分散在所述聚合物材料中。


4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述颗粒由结构(1)表示：



其中
所述芯是有机聚合物或无机材料；
L1是第一连接体或键；
L2是第二连接体；
L3是第三连接体或键；
R1和R1’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；
R2和R2’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；
R3和R3’各自独立地是无、氢、烷基、萜类部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；其中如果R3或R3’是无，则氮不带电荷；
X1和X2各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；
p定义每一平方纳米(nm2)的芯表面的抗微生物活性单元的数目，其中所述密度为所述颗粒的每一平方纳米(nm2)的所述芯表面的在0.01-20个之间的抗微生物活性单元；
n1各自独立地是在0至200之间的整数。
n2各自独立地是在0至200之间的整数；
其中n1+n2≥1；以及
m是在1至200之间的整数，并且重复单元是相同的或不同的。


5.如权利要求4所述的组合物，其中所述颗粒由结构(2)表示：





6.如权利要求4所述的组合物，其中所述颗粒由结构(3)表示：





7.如权利要求4-6中任一项所述的组合物，其中n1+n2≥2。


8.如权利要求4-6中任一项所述的组合物，其中n1+n2＝1并且m＝1。


9.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的所述芯包含二氧化硅。


10.如权利要求9所述的组合物，其中所述二氧化硅是笼状聚倍半硅氧烷(POSS)、无定形二氧化硅、致密二氧化硅、气凝胶二氧化硅、多孔二氧化硅、介孔二氧化硅和热解二氧化硅。


11.如权利要求2所述的组合物，其中所述聚合物材料包含有机聚合物、无机聚合物或其任何组合。


12.如权利要求11所述的组合物，其中所述有机聚合物包括水凝胶、聚烯烃、环氧树脂、丙烯酸酯树脂或其任何组合。


13.如权利要求12所述的组合物，其中所述水凝胶是泊洛沙姆或海藻酸盐。


14.如权利要求11所述的组合物，其中所述无机聚合物包括有机硅聚合物、陶瓷、金属或其任何组合。


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【专利技术属性】
技术研发人员：内森·扎尔特斯曼，埃尔文·I·魏斯，
申请(专利权)人：诺比奥有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL