一种不对称合成ETP类天然产物epicoccin G生物碱的方法技术

本发明专利技术公开了一种不对称合成ETP(Epidithiodiketopiperazines)类天然产物epicoccin G生物碱的方法，所述方法以3,5‑碘‑2‑吡喃酮和(S)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯‑1,2‑二甲酸二叔丁酯经[4+2]环为原料经加成，CO

A method for asymmetric synthesis of epiccin g alkaloids

【技术实现步骤摘要】
一种不对称合成ETP类天然产物epicoccinG生物碱的方法
本专利技术属于有机化合物合成工艺应用
，具体涉及了一种不对称合成ETP类天然产物epicoccinG生物碱的方法。
技术介绍
ETP(Epidithiodiketopiperazines)类天然产物是一类由真菌产生的次级代谢产物，其骨架特征是以含硫桥的二酮哌嗪为其母核。由于ETP类的天然产物特殊的骨架结构此类天然产物表现出很好的生物活性如抗菌、抗肿瘤、抗病毒等。从内生知乎黑胡椒真菌附球菌属中分离得到的epicoccin系列分子体现出抗艾滋病病毒C8166的活性(IC50＝13.5μM)，epicoccinG就是epicoccin系列分子中重要的成员，但由于此类生物碱在自然界中丰度低且提取难度大，要想对其生物活性与药理进行深入研究仅仅依靠从自然界这种提取的量是远远无法达到需求的，但已知的合成路线操作复杂、路线冗长，因此，专利技术一种原料廉价、操作简便、路线简短且易于关键基团变换与修饰的合成路线迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术提供了一种ETP(Epidit本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不对称合成epicoccin G生物碱的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：/n步骤(a)：将式(2)化合物和式(3)化合物溶于有机溶剂中，进行加成反应，得到式(4)化合物；/n步骤(b)：将式(4)化合物溶于混合溶剂中，加入活化锌粉和氯化铵，进行还原反应，得到式(5)化合物；/n步骤(c)：将式(5)化合物、2,6-对二叔丁基对甲酚和氟化钾溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到式(6)化合物；/n步骤(d)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入四苯基卟啉和氧气，进行氧化反应，再加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，进行取代反应，得到式(7)化合物；/n步骤(e)：将式(...

【技术特征摘要】
1.一种不对称合成epicoccinG生物碱的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤(a)：将式(2)化合物和式(3)化合物溶于有机溶剂中，进行加成反应，得到式(4)化合物；
步骤(b)：将式(4)化合物溶于混合溶剂中，加入活化锌粉和氯化铵，进行还原反应，得到式(5)化合物；
步骤(c)：将式(5)化合物、2,6-对二叔丁基对甲酚和氟化钾溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到式(6)化合物；
步骤(d)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入四苯基卟啉和氧气，进行氧化反应，再加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，进行取代反应，得到式(7)化合物；
步骤(e)：将式(7)化合物溶于有机溶剂中，加入乙酰氯与4-二甲氨基吡啶，进行取代反应，得到式(8)化合物；
步骤(f)：将式(8)化合物溶于有机溶剂中，加入钯碳与氢气，进行还原反应，得到式(9)化合物；
步骤(g)：将式(9)化合物溶于三氟乙酸中，进行第一取代反应，而后将产物溶于有机溶剂中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑与三乙胺，进行第二取代反应，得到式(10)化合物；
步骤(h)：将式(10)化合物溶于第一有机溶剂中，加入二(吡啶)高锰酸银，进行氧化反应，而后将产物溶于第二有机溶剂中，加入三氟乙酸与甲硫醇钠，进行取代反应得到式(11)化合物；
步骤(i)：将式(11)化合物溶于有机溶剂中，加入碳酸钾，进行取代反应，得到式(1)化合物epicoccinG；
步骤(j)：将式(10)化合物溶于有机溶剂中，加入碳酸铯，进行取代反应，得到式(12)所示的化合物4,11-二羟基-7,14-双(甲硫基)十二氢吡嗪二吲哚-1,6,8,13-四酮；
步骤(k)：将式(10)化合物溶于第一有机溶剂中，加入二(吡啶)高锰酸银，进行氧化反应，而后将产物溶于第二有机溶剂中，加入三氟乙酸与硫醇化合物，进行取代反应，得到如式(13)所示的化合物4,11-二乙酸二乙酯-1,6,8,13-四氧代-6,13-双(甲苯基硫代)十八氢吡嗪二吲哚；
反应如路线(A)所示：



其中，R为2-甲基苯硫酚基、3-甲基苯硫酚基、4-甲基苯硫酚基。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，
所述有机溶剂为甲苯、苯中的一种或两种；
所述加成反应的温度为90℃～110℃；
所述加成反应的时间为24小时～60小时；
所述式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为1:(1～2)。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，
所述还原反应的温度为室温；
所述还原反应的时间为36小时～60小时；
所述混合溶剂为体积比为2:1的水与四氢呋喃；
所述式(4)化合物和锌粉、氯化铵的摩尔比为1：(10-20)：(20-30)。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，
所述有机溶剂为苯、甲苯、1,2-二氯苯中的一种或多种；
所述消去反应的温度为110℃～160℃；
所述消去反应的时间为2～6小时；
所述式(5)合物和2,6-对二叔丁基对甲酚、氟化钾的摩尔比为1:(6～7):(3～4)。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，
所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或多种；
所述氧化反应的温度为-20℃～25℃；
所述氧化反应的时间为3小时～6小时；
所述氧化反应的光照强度为100W～200W；
所述取代反应的温度为0℃～25℃；
所述取代反应的时间为1小时～2小时；
所述式(6)化合物与四苯基卟啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜雪峰，杜硕，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31