基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类基于8‑羟基喹啉衍生物和2‑苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用。这类铱配合物的合成方法为：采用2‑苯基吡啶铱二聚体和8‑羟基喹啉衍生物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物。申请人的试验结果表明，本发明专利技术所述配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性显著高于其配体和顺铂)，同时它们对人正常肝细胞毒性极小(IC

Iridium complexes based on 8-hydroxyquinoline derivatives and 2-phenylpyridine iridium dimers and their synthesis methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用，属于医药

技术介绍
目前，肿瘤俨然是人类死亡的第二大疾病，严重危害国民身心健康。恶性肿瘤常见的有肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病等类型。临床上，铂类抗肿瘤药物依旧是治疗肿瘤重要的化疗药物之一，它占临床化疗药物应用的50％以上。这类药物对抗癌症的主要靶点为双链DNA，其中的主要作用机制是干预肿瘤细胞中DNA的双链复制，从中发挥克制细胞生长的目标。尽管它们作为抗癌药物具有很重要的影响，但这些药物具有明显的副作用，加上其固有的耐药性不足促使研究人员开发新的非铂金属抗肿瘤药物。羟基喹啉被认为是一种特殊的结构，因为这些杂环广泛存在于天然和合成的生物活性分子中，其与不同的靶标相互作用，在多种疾病状态中诱导重要的功能变化。喹啉衍生物的化学研究在过去几年中甚至直到现在仍受到特别的关注，研究人员已经合成了多种以喹啉为载体的抗疟药、抗过敏药、抗病毒药、抗炎药和杀菌药等。但目前尚未见有以8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一类对多种肿瘤细胞具有显著抑制活性但是对人正常肝细胞毒性低的基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用。本专利技术所述的基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物为具有下述式1-5所示结构的配合物及其药效学上可接受的盐：本专利技术还提供上述式1-5所示结构的配合物合物的合成方法，具体为：取2-苯基吡啶铱二聚体和下述式(I)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物；其中：R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子或卤原子，R3表示氢原子或卤原子；所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。本专利技术所述合成方法中，原料2-苯基吡啶铱二聚体可参考现有文献(Watts,R.J.；J.Am.Chem.SOC.,1984,106,6647-6653.)进行制备，也可自行设计合成，在此不再详述。本专利技术所述合成方法中，所述式(I)所示化合物和2-苯基吡啶铱二聚体的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，2-苯基吡啶铱二聚体的量可相对过量一些。本专利技术所述合成方法中，原料式(I)所示化合物中，R1优选为氢原子或甲基，R2优选为氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，R3优选为氢原子、氯原子、溴原子或碘原子。具体的：当R1为甲基，R2为氯原子，R3为氯原子时，式(I)所示化合物为氯喹那多(本申请中也简称为H-QL1)，相应合成得到的目标配合物为式1所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir1或配合物Ir1)；当R1为甲基，R2为溴原子，R3为溴原子时，式(I)所示化合物为5,7-二溴-2-甲基-8-羟基喹啉(本申请中也简称为H-QL2)，相应合成得到的目标配合物为式2所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir2或配合物Ir2)；当式R1为氢原子，R2为碘原子，R3为碘原子时，式(I)所示化合物为5,7-二碘-8-羟基喹啉(本申请中也简称为H-QL3)，相应合成得到的目标配合物为式3所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir3或配合物Ir3)；当式R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子时，式(I)所示化合物为5-氯-8-羟基喹啉(本申请中也简称为H-QL6)，相应合成得到的目标配合物为式4所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir4或配合物Ir4)；当式R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子时，式(I)所示化合物为8-羟基喹哪啶(本申请中也简称为H-QL7)，相应合成得到的目标配合物为式5所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir5或配合物Ir5)。本专利技术所述合成方法中，只有当溶剂中有乙醇存在的条件下才有目标化合物生成。当有机溶剂为乙醇与其它选择的组合时，优选乙醇在有机溶剂中所占的体积比≥5％，进一步优选为≥10％，更优选≥20％。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的2-苯基吡啶铱二聚体为基准，所有参加反应的原料通常用1.5-50mL的有机溶剂来溶解。本专利技术所述合成方法中，当反应在加热条件下进行时相对于不加热条件能够更快的得到目标化合物，因此，本专利技术优选反应在加热条件下进行，进一步优选反应在≥30℃的条件下进行，更优选反应是在35-100℃的条件下进行。反应过程中可采用TLC跟踪检测反应是否完全。申请人的试验结果表明，当反应在不加热条件下进行时，需要≥5天的时间才会有目标化合物生成；而当反应在35-100℃的条件下进行时，反应时间在8-48h即会有大量目标化合物生成。本专利技术还提供上述式1-5所示结构的配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。具体来说，是在制备抗宫颈癌和/或卵巢癌的药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述式1-5所示结构的配合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。所述药物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，如颗粒剂、胶囊剂、注射剂等。此外，本申请人还发现上述式1-5所示结构的配合物能够在肿瘤细胞中作为一种线粒体膜电位的荧光成像染料，因此，本专利技术还包括上述式1-5所示结构的配合物或其药学上可接受的盐在制备敏化剂中的应用。与现有技术相比，本专利技术提供了五例结构新颖的铱配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，这些配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性显著高于其配体和顺铂)，同时它们对人正常肝细胞毒性极小(IC50＞80μM)；另一方面，这些配合物还能够在肿瘤细胞进行荧光定位，可以开发成荧光定位靶向于线粒体的靶向抗癌药物。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的晶体结构图。图2为本专利技术实施例3制得的最终产物的晶体结构图。图3为本专利技术实施例5制得的最终产物的晶体结构图。图4为本专利技术实施例6制得的最终产物的晶体结构图。图5为本专利技术实施例7制得的最终产物的晶体结构图。图6为本专利技术实验例2中配合物Ir1作用在宫颈癌HeLa细胞中6h的荧光成像图(1：空白对照组；2：配合物Ir1(1.22μM)加药组)。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。以下各实施例中涉及的2-苯基吡啶(H-ppy)铱二聚体均按下述方法制备得到：取2-苯基吡啶2.4mmol、三水合三氯化铱1.2mmol、乙二醇乙醚18mL去离子水6mL置于50mL的烧瓶后，氮气保护，加热至120℃冷凝回流24h，反应结束后，自然冷却至室温，向反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下述式1-5所示结构的配合物及其药效学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.具有下述式1-5所示结构的配合物及其药效学上可接受的盐：





2.权利要求1所述配合物的合成方法，其特征在于：取2-苯基吡啶铱二聚体和下述式(I)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物；



其中：
R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子或卤原子，R3表示氢原子或卤原子；
所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，R3表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子。


4.根据权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒙婷，邹华红，梁福沛，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45