MEK/PI3K、JAK/MEK、JAK/PI3K/mTOR和MEK/PI3K/mTOR生物学途径的抑制剂和用于改善治疗化合物的淋巴摄取、生物利用度和溶解度的方法技术

公开了mTOR、MEK、JAK和PI3K的抑制剂以及包含它们的组合物。还公开了使用所述抑制剂治疗多种疾病和病症的方法，其中mTOR、MEK、JAK和PI3K中的一种或多种的抑制提供益处。还公开了使用化学连接部分和接头改变化合物溶解度和/或淋巴吸收的方法。

Inhibitors of the biological pathways of MEK / PI3K, JAK / MEK, JAK / PI3K / mTOR and MEK / PI3K / mTOR and methods for improving the uptake, bioavailability and solubility of therapeutic compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MEK/PI3K、JAK/MEK、JAK/PI3K/mTOR和MEK/PI3K/mTOR生物学途径的抑制剂和用于改善治疗化合物的淋巴摄取、生物利用度和溶解度的方法政府权益声明本专利技术是以美国国立卫生研究院授予的CA197701和CA085878拨款在政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。相关申请的交叉引用本申请要求于2017年8月11日提交的美国临时专利申请第62/544,332号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及mTOR、MEK、JAK和PI3K的抑制剂，包括单功能抑制剂、双功能抑制剂、三功能抑制剂和四功能抑制剂，并且涉及治疗病症和疾病的治疗方法，其中对mTOR、MEK、JAK和PI3K的一种或多种的抑制提供了益处。本抑制剂可单独或与放射、免疫疗法和/或化学疗法组合用作癌症治疗剂。本抑制剂表现出改善的对治疗药物的淋巴定向吸收，同时通过改变母体治疗药物的理化性质的淋巴定向化学部分的共价连接增加了治疗药物的溶解度和生物利用度。非限制性实施方案包括在淋巴定向功能部分的单个末端上单连接治疗药物，将治疗药物连接到该部分的每个末端，使用分支/星形部分(例如，从中心核心基团散发的多个部分)连接多种治疗药物，和组合部分(例如，多链接枝到聚合物主链上)，以提供多功能活性。
技术介绍
当化合物的水溶性差(LogP>5)和溶解性差、肠通透性低或新陈代谢迅速降解时，治疗药物的口服生物利用度就会受到限制。在分离的酶分析中对预期的细胞靶标具有高亲和力的化合物的溶解度可忽略不计，因此生物利用度受到限制和药物的适应性受到损害。已经努力通过在赋形剂材料中递送来改善药物的吸收，所述赋形剂材料改善了药物的溶解性。然而，脂质赋形剂增强吸收不良的药物的口服递送的物理化学和生化过程是复杂的。脂质制剂已用于改善难溶性药物的生物利用度。然而，由于溶解性差和缺乏合适的吸收作用，许多潜在的药物在研究阶段已被放弃。制剂可以通过乳化和胶束化过程帮助在消化道的水性环境中增溶药物，即活性药物成分(API)。因此，脂质制剂通过将药物保持在增溶状态直至药物到达吸收部位而用于改善难溶性药物的生物利用度。口服后，胃中预先消化的内容物排入十二指肠，在胆汁中与盐和表面活性剂结合在一起。该过程有助于疏水脂质结构在小肠的富水环境中的分散。对于使用脂质制剂溶解的经口递送的药物，各组分进行消化，并且脂质在混合胶束的外层释放。脂肪酶将组分转化为游离脂肪酸。随着乳化的继续，随后发生脂滴大小的减小，这导致表面积增加，从而促进脂肪酶的额外脂解作用。所得的胶束和层状结构引发了增溶能力的进一步提高。虽然脂质制剂可能具有在存在内源性胆汁盐和胰腺分泌物的情况下在肠道中自我乳化所需的必要成分，但某些赋形剂却能够进行自我乳化并可以单独溶解API。另外，可以使用赋形剂的组合来提供API特定的混合物，以定制API的增溶需求。也显著关注了在胃肠道(GI)内腔中实现API的过饱和作为提高肠道通透性的关键机制。基于脂质的赋形剂制剂的发展已经发展为有助于具有低溶解度和高LogP值的药物的溶解和吸收。口服给药后药物吸收的途径是通过血液或淋巴系统，其中未溶解的物质通过消化道进入粪便。通常，具有少于12个碳原子的烃链的脂肪酸倾向于结合白蛋白，这使它们溶于水。结果，这些脂肪酸通过肠的上皮细胞衬层被动扩散，随后在被运输到肝脏之前被通过门静脉的血流吸收。链长为14个碳或更长的脂肪酸由于具有疏水性，因此可以作为将蛋白质转运到细胞中的底物，其中可以将它们重新合成为脂蛋白(即乳糜微粒)以通过淋巴途径摄取。不饱和长链脂肪酸(LCFA)尤其会刺激乳糜微粒的分泌并增加淋巴吸收，从而通过淋巴转运系统的优先吸收并随之减少肝脏的首过API代谢，提高了某些药物如沙奎那韦(saquinavir)、昂唑司特(ontazolast)和卤方特瑞(halofantrine)的生物利用度(Hauss,Fogal等人1998,O'Driscoll2002)。由于淋巴系统的吸收会绕过肝脏，因此，将治疗药物与不饱和LCFA共同配制可改善易于在肝脏中广泛代谢的药物的活性。一般原则是，如果发现一种化合物在甘油三酸酯中具有高溶解度(Cs>50mg/mL)，则对于高度亲脂性药物(cLogP>5)，可实现口服后增强的淋巴吸收。因此，具有这些特性的化合物被认为是淋巴吸收的潜在的API候选物。脂质赋形剂由于其增溶能力以及它们在口服吸收过程中的生物药物作用，传统上会提高高LogP化合物的口服生物利用度。一旦脂肪酸例如不饱和LCFA到达胃，脂质赋形剂也可以刺激胆汁分泌。此外，不饱和LCFA刺激乳糜微粒的分泌有助于增加进入淋巴途径。但是，对API进行单独评估，以评估在特定制剂赋形剂中的增溶相容性以及口服给药后吸收能力以及肝(血液)和淋巴递送之间的相对分配。如上所述，已经进行了巨大的努力来开发改进的制剂，以增强用于口服递送的治疗药物的生物利用度。然而，出于改善口服递送性质的目的而对治疗药物进行化学改变的情况并不常见，因为在治疗药物上连接附加原子可能会显著改变对预期细胞靶标的化学活性。而且，还没有确定或达成可以实现化学药物修饰以持续改善淋巴吸收或化合物溶解度的方法。因此，通常评估给药途径(例如口服、静脉内、皮内)以及探索剂量范围、给药方案、联合疗法和优化制剂来实现生物利用度和功效的优化。一个显著令人关注的领域是开发增强治疗药物向淋巴系统的递送的方法。然而，由于要求高LogP值的目前知识，因此针对其预期靶标具有高活性而开发的治疗药物通常不适合淋巴吸收。制药公司对于一致和可靠的淋巴定向药物递送方法的需求尚未得到满足。因此，非常需要发现和开发提供淋巴定向摄取药物的化合物和方法。通过引用整体并入本文的美国专利号9,611,258和PCT/US2017/040866公开了通过靶向MAP激酶和PI3K途径靶向KRAS活化的癌症的多功能抑制剂。通过在化学修饰后将单个抑制剂(例如mTOR、PI3K和MEK抑制剂)连接到接头上以提供多功能抑制剂化合物，可以实现共靶向。将经过化学修饰以容纳接头同时保持对其各自酶标的高结合亲和力的单个mTOR、PI3K和MEK抑制剂偶联，以提供双功能、三功能和四功能的mTOR/MEK/PI3K抑制剂。这些化合物通过同时靶向两个或三个关键调节节点(即mTOR、MEK和PI3K)来抑制KRAS驱动的肿瘤进展，从而阻止了它们各自路径之间发生的串扰。mTOR、MEK和PI3K抑制剂是本领域已知的。例如，美国专利号7,897,792公开了一种基于香豆素的MEK抑制剂。PI3K抑制剂公开于例如美国专利号2010/0249099；2011/0009405；和2011/0053907。PI3K和MEK抑制剂联合治疗肺癌的用途公开于例如Engelman等人NatureMedicine,Vol.14,Number14,pages1351-56(2008)。mTOR抑制剂在本领域中也是已知的，例如在WO2006/122806、WO2010/003816、美国专利号本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗疾病或病症的方法，其包括提供治疗药物，通过将接头共价连接至所述药物修饰所述药物以提供修饰的药物，以及将所述修饰的药物施用于有需要的个体，/n其中所述修饰的药物被所述个体的淋巴系统递送或吸收以递送至所述个体中的靶标。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170811 US 62/544,3321.一种治疗疾病或病症的方法，其包括提供治疗药物，通过将接头共价连接至所述药物修饰所述药物以提供修饰的药物，以及将所述修饰的药物施用于有需要的个体，
其中所述修饰的药物被所述个体的淋巴系统递送或吸收以递送至所述个体中的靶标。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗药物包含至少一种选自以下的取代基：羧基、羟基、氨基、酰胺基、磷酸酯、膦酸酯、碳酸酯、酯、氨基甲酸酯、肟、亚胺和羰基，用于所述接头的共价连接。


3.根据权利要求1所述的方法，其中一种或四种相同或不同的药物共价连接至所述接头。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述修饰的药物选自






其中W是
R为H、C1-4、、烷基或苯基；和
Y是选自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、酰胺、肟和亚胺的部分。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述接头修饰所述药物的cLogP以允许所述药物的淋巴摄取。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是MEK抑制剂、PI3K抑制剂或mTOR抑制剂。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是5-氟尿嘧啶、卡铂、甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚、阿司匹林、环磷酰胺、阿霉素、表柔比星、太平洋紫杉醇、多西他赛、利多卡因、普萘洛尔和布洛芬中的一种或多种。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述修饰的药物是具有以下结构的MEK抑制剂



其中X是氧而Y是或



其中X1是-CH2CH2OCH2CH2-、


9.一种化合物，其选自：
a)改性的5-氟尿嘧啶



其中a)R1＝R2＝丙基；或
b)R2＝C9H19；
b)修饰的卡铂



其中
R2＝C12H25；
c)修饰的阿霉素



其中



R2＝C7H15；
d)修饰的甲氨蝶呤



其中



R2＝C7H15；
e)修饰的对乙酰氨基酚
f)修饰的阿司匹林



其中
a)R2＝C4H9；or
b)R2＝C7H15；和
g)修饰的布洛芬





10.具有以下结构的MEK抑制剂



其中
m＝0-20；n＝0-20或m、n的任意组合；
和


11.根据权利要求9所述的MEK抑制剂，其中
X是
Y是和
Z为C15H31。


12.具有以下结构的PI3K抑制剂



其中
m＝0-20；n＝0-20或m、n的任何组合
和


13.根据权利要求11所述的PI3K抑制剂，其中
X是氧；
Y是和
Z为C15H31。


14.具有以下结构的mTOR/PI3K双功能抑制剂



X＝无；
其中



m＝0-20；n＝0-20或m、n的任何组合。


15.根据权利要求13所述的mTOR/PI3K抑制剂，其具有结构





16.具有以下结构的MEK抑制剂



其中n＝1-20和R＝H、烷基、苯基，或

其中n＝1-20。


17.根据权利要求15所述的MEK抑制剂，其具有结构





18.具有以下结构的PI3K抑制剂



X＝无、CR1R2(其中R1、R2＝H、烷基、苯基或任何组合)、羰基、CONH、S＝O、SO2、SOCH2、SO2CH2、SONH、SO2NH或任何组合，其中Y＝(CH2CH2O)nR以及n＝1-20和R＝H、烷基、苯基；
或



其中Y＝(CH2CH2O)n以及n＝1-20
X＝Z＝无、CR1R2(其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：布莱恩·D·罗斯，马尔奇安·范·杜特，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US