用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法技术

本发明专利技术涉及一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，所述方法包括用芳烷基保护基保护所述哌啶氮，在中性或碱性条件下用氘代低级烷基化剂使所述哌啶氮低级烷基化，然后将所述芳烷基保护基脱保护。[化学式5]

Industrial method of monoalkylation of piperidine nitrogen in piperidine derivatives by deuterium

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法
本专利技术涉及一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，更详细地，涉及一种用N-(d3-甲基)置换右美沙芬中的N-甲基的方法。
技术介绍
右美沙芬是一种具有镇静和解离特性的吗啡喃类药物，具有以下所示的化学结构，被广泛用作镇咳药和祛痰药。[化学式1]右美沙芬在肝脏中代谢。近来，预期右美沙芬在肝脏中的代谢变化可引起持续作用，副作用减少，诱导新的有用作用等，并且实际上已经开始了对它的研究。特别地，考虑到右美沙芬的代谢从O-甲基和N-甲基的消除开始，已经研究了通过用氘代甲基置换这些甲基来改变代谢(专利文献1)。作为用N-(d3-甲基)置换右美沙芬中的N-甲基的方法，首先消除N-甲基，然后用d3-甲基化剂在此处引入N-(d3-甲基)基团，这是最典型的方法。例如，非专利文献1通过使N-去甲基-右美沙芬在氢化钠存在下在THF中与作为d3-甲基化剂的CD3I反应，以实验室规模成功制备了具有N-(d3-甲基)的右美沙芬。然而，所述生产方法是不可行的，因为其中使用的氢化钠是强碱，会很容易与水剧烈反应生成氢气，并且如果生产方法以工业规模进行，则绝对有必要从安全的角度出发，在惰性气体下与完全脱水的溶剂进行反应。另外，通常难以控制N-去甲基-右美沙芬氨基位上的N-单烷基化，即，所述烷基化易于过度进行以产生作为杂质的N-二烷基化产物。因此，上述常规的N-烷基化方法存在纯度低或产率低的问题，特别是对于使用昂贵的d3-甲基化剂的反应而言，这种低产率是工业方法中的一个大问题。[化学式2]作为d3-甲基化，已知另一种方法，其中可以在不使用d3-甲基化剂的情况下使N-去甲基-右美沙芬d3-甲基化(专利文献1、非专利文献2)。根据所述替代性方法，首先用氯甲酸乙酯对N-去甲基-右美沙芬的氮位进行氨基甲酸酯修饰，然后用氘源LiAlD4还原，制得N-(d3-甲基)右美沙芬，它可以抑制过度反应成N-二烷基化产物。然而，用LiAlD4氘代不能用氘置换所有氢原子，即，它会产生17-CHD2形式。这是严重的低氘代率问题。[化学式3]引用清单专利文献[PL1]WO2008/137474非专利文献[NPL1]ARKIVOC2008(iii)182-193[NPL2]JLabelCompdRadiopharm2002,45,1153-1158
技术实现思路
技术问题如上所述，为了通过工业方法用N-(d3-甲基)置换右美沙芬中的N-甲基，必需尽可能地抑制这种副产物的产生，但是实际上还没有有用的工业方法。问题的解决方案本专利技术人进行了广泛的研究，然后发现，通过用芳烷基保护基例如苄基临时保护N-去甲基-右美沙芬中的胺氮，在中性或碱性条件下用氘代甲基化剂使受芳烷基保护的右美沙芬中的氮氘代甲基化以生成其季胺产物，然后将芳烷基保护基脱保护，可以制备所需的氘代右美沙芬而不产生麻烦的副产物。基于新发现，完成了本专利技术。本专利技术技术被认为也可适用于一般哌啶衍生物的氮部分，如N-去甲基-右美沙芬中氮的氘代低级烷基化。本专利技术包括以下实施方案。(第1项)一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，所述方法通过以下来进行用芳烷基保护基保护哌啶氮，在中性或碱性条件下用氘代低级烷基化剂使哌啶氮低级烷基化，以及然后将所述芳烷基保护基脱保护。(第2项)根据第1项所述的方法，其中所述哌啶衍生物是吗啡喃衍生物。(第3项)根据第2项所述的方法，其中所述吗啡喃衍生物是右美沙芬的N-去甲基形式(即3-甲氧基吗啡喃)。(第4项)第1项至第3项中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化或单乙基化，并且所述氘代低级烷基化剂为氘代甲基化剂或氘代乙基化剂。(第5项)根据第1项至第3项中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化，并且所述氘代低级烷基化剂为甲磺酸[2H3]甲酯、苯磺酸[2H3]甲酯、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯、2-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、硫酸二[2H3]甲酯、碳酸二[2H3]甲酯、三氟甲磺酸[2H3]甲酯、[2H3]甲基溴或[2H3]甲基碘。(第6项)根据第1项至第5项中任一项所述的方法，其中所述芳烷基保护基为苄基衍生物保护基。(第7项)根据第6项所述的方法，其中所述苄基衍生物保护基是苄基保护基。(第8项)根据第6项或第7项所述的方法，其中所述脱保护是通过氢化将所述苄基衍生物保护基脱保护。(第9项)根据第1项至第8项中任一项所述的方法，其中所述碱性条件是用碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，烷基锂(例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂)，氨基锂(例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂)，甲醇钠或叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙胺)调节的。(第10项)一种通过根据第3项至第9项中任一项所述的方法由3-甲氧基吗啡喃制备3-(甲氧基-d3)-17-(甲基-d3)-吗啡喃的方法，其中在用芳烷基保护基保护哌啶氮后，在酸性条件或路易斯酸性条件下将所述吗啡喃3位上的甲氧基转变为羟基，然后进行氘代低级烷基化和脱保护。专利技术的效果本专利技术可以有效地用氘代甲基使吗啡喃衍生物，特别是3-甲氧基吗啡喃中的哌啶氮氘代甲基化，是通过用芳烷基保护基例如苄基临时保护哌啶氮，用氘代甲基化剂使受芳烷基保护的吗啡喃衍生物中的氮氘代甲基化，然后将所述芳烷基保护基脱保护，这不产生被氘代甲基二甲基化的副产物。另外，通过用芳烷基保护基保护哌啶氮，在酸性条件或路易斯酸性条件下将吗啡喃3位上的甲氧基转变为羟基，使所述羟基氘代甲基化，然后将上述保护基脱保护，可以有效地制备3-(甲氧基-d3)-17-(甲基-d3)-吗啡喃。另外，本专利技术的技术不仅可以用于与氘代甲基化剂的反应，还可以用于与氘代低级烷基化剂的反应，并且还可以以与3-甲氧基吗啡喃相同的方式用于一般哌啶衍生物中氮位的氘代低级烷基化。本专利技术可以抑制副产物的产生，因此可以减少昂贵的d3-甲基化剂的使用量，即可以降低工业制造成本。在本专利技术中可以用作d3-甲基化剂的甲磺酸[2H3]甲酯和苯磺酸[2H3]甲酯可以由被广泛用作氘源的高纯度氘代甲醇(CD3OD，d4-甲醇)制得，有望进一步削减成本。另外，由于氘代甲醇不像CD3I那样具有诱变作用，所以作为具有磺酸酯基团的氘代甲基化剂的起始原料的氘代甲醇在运输等搬运方面非常安全。具体实施方式本文中使用的术语“吗啡喃衍生物”表示具有以下所示结构的吗啡喃本身及其具有与吗啡喃相似的结构的各种衍生物，还包括其盐。这些化合物群组在哌啶氮以外的任何位置上可以具有各种取代基，包括例如右美沙芬的N-去甲基形式(3-甲氧基吗啡喃)、二甲美沙芬的N-去甲基形式(3-甲基吗啡喃)、右啡烷的N-去甲基形式(3-羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，所述方法通过以下来进行：/n用芳烷基保护基保护所述哌啶氮，/n在中性或碱性条件下用氘代低级烷基化剂使所述哌啶氮低级烷基化，以及然后/n将所述芳烷基保护基脱保护。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170907 JP 2017-1723511.一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，所述方法通过以下来进行：
用芳烷基保护基保护所述哌啶氮，
在中性或碱性条件下用氘代低级烷基化剂使所述哌啶氮低级烷基化，以及然后
将所述芳烷基保护基脱保护。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述哌啶衍生物是吗啡喃衍生物。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述吗啡喃衍生物是右美沙芬的N-去甲基形式(即3-甲氧基吗啡喃)。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化或单乙基化，并且所述氘代低级烷基化剂为氘代甲基化剂或氘代乙基化剂。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化，并且所述氘代低级烷基化剂为甲磺酸[2H3]甲酯、苯磺酸[2H3]甲酯、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯、2-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、硫酸二[2H3]甲酯、碳酸二[2H3]甲酯、三氟甲磺酸[2H3]...

【专利技术属性】
技术研发人员：中井雄野，林真志，三桥航，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP