用于预防和治疗神经障碍的杂萜化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物，具体地杂萜化合物或其盐，用于预防和/或治疗个体的神经障碍。本发明专利技术的化合物可促进乳酸分泌。还提供了包含本发明专利技术的化合物的组合物，以及富含所述化合物或组合物的食物或食物提取物。

Heteroterpenes for the prevention and treatment of neurological disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和治疗神经障碍的杂萜化合物引言大脑是一个能量要求高的器官，因为许多与神经元和胶质细胞相关的过程需要大量的ATP形式的能量。在神经元中，电活动、跨质膜的离子梯度的恢复以及突触传导是需要高水平能量供应的生物过程的示例。因此，大脑强烈依赖于葡萄糖的连续提供，因为神经元不储存糖原并且不能氧化脂肪作为替代燃料源。葡萄糖代谢在形成ATP、NADH以及丙酮酸或乳酸两种终产物中的任一种的糖酵解途径中引发。在第二步中，需要线粒体基质中氧化的丙酮酸引发大部分ATP分子的合成以保持神经元能量稳态。中枢神经系统的细胞生成足够量的能量的能力对于大脑功能是必不可少的。在老化的大脑中，葡萄糖代谢降低，这可解释随着我们变老，认知功能下降。早在检测到临床症状之前，在有可能出现阿尔茨海默病风险的个体中也观察到葡萄糖代谢减退。因此，改善脑能量代谢的专利技术可用于预防正常老化或神经疾病期间的认知下降。除了葡萄糖之外，神经元还能够氧化其它燃料，诸如氨基酸(主要是谷氨酸和谷氨酰胺)、酮体、乳酸和丙酮酸。例如，在空腹期间，酮体充当在从空腹至饥饿的过渡期间逐渐取代葡萄糖的重要燃料源。乳酸是尤其重要的线粒体底物。将其脱氢成丙酮酸，其随后可被线粒体完全氧化以形成CO2。丙酮酸的氧化代谢与线粒体电子转运和呼吸结合，导致ATP合成。在中枢神经系统中，乳酸还具有信号传导功能，刺激例如缺氧诱导因子1α和下行信号传导，从而引起脑细胞中的转录变化。乳酸的来源可以是多方面的。当神经元为电活性时，它们加速它们的糖酵解途径至线粒体不再能够与丙酮酸氧化保持同步的程度。相反，丙酮酸在已被称为有氧糖酵解的过程中瞬时转化成乳酸。在这种情况下，积聚的乳酸可在神经元中发挥其信号传导作用，以稳定例如缺氧诱导因子1α或诱导大脑衍生的神经营养因子的表达，这对于神经元存活和长期记忆是重要的。第二甚至更重要的乳酸来源是星形胶质细胞。这种细胞类型在代谢上与神经元和脑血管毛细血管密切相关。星形胶质细胞的主要功能是感测突触活性并调节营养物质从血流向神经元的摄取以及转移。星形胶质细胞是高度糖酵解的。因此，它们的葡萄糖代谢主要结束于乳酸的形成，其中仅有一部分丙酮酸进入线粒体用于氧化。由星形胶质细胞合成的乳酸通过单羧酸酯转运蛋白被相邻神经元输出和吸收。这里，乳酸用作神经元线粒体的燃料。这种代谢连接被称为星形胶质细胞神经元乳酸穿梭(ANLS)。用于大脑的乳酸的第三来源是从周边直接摄取。在运动过程中，乳酸的全身性血液浓度升高并越过血脑屏障以被神经元代谢。这样，周围产生的乳酸有助于脑能量代谢。已显示运动改善记忆功能。乳酸可以是解释这种运动对学习的影响的重要代谢物。乳酸对学习的重要性在研究ANLS时令人信服地证明。降低特定的单羧酸转运蛋白的表达会损害乳酸从星形胶质细胞向神经元的转移，从而损害长期的记忆形成。因此，调节脑中的乳酸水平具有改善认知功能的潜力。同时，乳酸作为信号传导分子或线粒体的燃料，可能影响需要纠正慢性或急性能量不足的神经疾病。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆原因。目前，AD没有治愈方法。仅存在症状治疗，并且这些治疗主要通过恢复降低的神经递质水平而发挥其有益效果。葡萄糖的代谢减退是可能在AD发展的早期发生的代谢改变。大脑代谢的校正是延缓疾病进展的一种有希望的方法。还测试了脑能量稳态的恢复，以恢复老年人的轻度的认知损伤。癫痫是第四常见的神经障碍。尽管进行了抗惊厥治疗，但多达30％的患有癫痫的儿童仍有癫痫发作。生酮饮食成功地降低了患有顽固性癫痫的儿童的癫痫发作频率。然而，这些饮食的脂肪非常高，因此是高度不可食用的。在癫痫中，局部过度的电活动可导致神经元无法应付其能量负荷，并且线粒体燃料的快速提供可能是有益的。周围乳酸的瞬时形成或通过ANLS的增强提供可在从癫痫发作恢复过程中保护神经元。中风是造成残疾的最常见原因，也是全世界成年人死亡的第三大原因。组织纤溶酶原激活因子(tPA)是联邦药物管理局批准的针对缺血性中风的唯一治疗。该治疗的缺点是，其仅在局部缺血后的短时窗口(3小时内)期间施用时才有效。血管内手术可用于移除阻塞动脉的凝块，但仅在tPA处理之后和局部缺血6小时内移除。严格的标准决定患者是否有资格接受此手术。考虑到仅存在非常有限的治疗选择，因此需要新的中风治疗。当神经元瞬时被剥夺氧气和营养物质时，靶向脑代谢可证明在中风中可用于快速恢复能量供应。在中风(短暂性大脑中动脉栓塞)的临床前模型中，已成功地测试了乳酸的预防神经元损失的能力。结合起来，调节代谢以增强神经元的乳酸可用性可对老化期间的轻度认知损伤或神经元中疑似能量不足的神经疾病具有有益效果。本专利申请的专利技术人已鉴定了杂萜化合物(尤其是壳二孢氯素(ascochlorin)和相关化合物)作为促进乳酸从星形胶质细胞分泌的生物活性物质。这些活性化合物影响星形胶质细胞神经元乳酸穿梭或刺激乳酸从其它组织释放，从而可通过抵消代谢受损的负面效应而有利于大脑能量的稳态和神经元健康。具体实施方式定义如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a,”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。如本文所用，术语“类似物”应理解为是指具有类似于另一种结构的结构，但在某些组分方面与之不同的化合物。“衍生物”是通过用另一个原子或原子基团取代一个原子而可想象产生或实际上由母体化合物合成的化合物。本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。本文所述的化学结构的组分可定义如下：如本文所用，术语“卤素”可以为氟、氯、溴或碘原子。如本文所用，“类异戊二烯链”，其构建嵌段为五个碳支链不饱和烃，其生物合成地来源于焦磷酸二甲基烯丙酯及其异构体焦磷酸异戊烯酯。不饱和是指其在碳原子之间包含至少一个双键。类异戊二烯链可包含这些不饱和五碳单元中的一种或多种。类异戊二烯链可例如但不排他性地包含3,3-二甲基烯丙基、1,1-二甲基烯丙基、香叶基、里哪基、法呢基、纳那利基(nerolidyl)和香叶基香叶基链。“修饰的类异戊二烯”链指初始类异戊二烯主链已被生物合成地和/或化学地进一步修饰。此类修饰可例如但不排他性地包括双键的还原，向羟基、醛和羧酸基团的逐步碳氧化，碳损失，碳原子的重排，双键的重排，羟基的酯化，羧基的酰胺化，环化。“环化链”是指具有以环或闭链式结构排列的原子的链。“羟基化”是指通过羟基化(即，羟基基团的引入)修饰的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式(Ia)的化合物或其盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170915 EP 17191464.11.一种结构式(Ia)的化合物或其盐，



其中R1＝H或卤素；
R2＝类异戊二烯链或修饰的类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和任选的氧；并且
R3＝H或OH；
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。


2.根据权利要求1用于所述用途的化合物，其具有结构式



其中R1＝H或卤素；
R2＝类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和任选的氧；并且
R3＝H或OH。


3.根据任一前述权利要求用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下列结构式中的一种：
a.结构式(Ib)



其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链，并且所述的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链任选地被进一步酯化；并且
R3＝H或OH，
b.结构式(Ic)



其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链结构，所述的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链结构都具有另外的羟基化侧链结构；并且
R3＝H或OH，
c.结构式(Id)；



其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的开放的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；并且
R3＝H或OH。


4.一种结构式(II)的化合物或其盐，



其中R1＝苯乙基或修饰的苯乙基侧链，和/或包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R2＝H或包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R3＝H或甲基，并且
R4＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。


5.一种结构式(III)的化合物或其盐，



其中R1＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R2＝H或OH，
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。


6.根据权利要求3用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有结构式(Ib)。


7.根据权利要求6用于所述用途的化合物，其中R1＝Cl，并且R3＝H。


8.根据权利要求6用于所述用途的化合物，其中所述化合物为壳二孢氯素。


9.根据权利要求6用于所述用途的化合物，其中所述化合物为CAS22562-67-0(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·M·巴伦，Y·拉蒂诺，J·泰弗内，A·C·维德克尔，
申请(专利权)人：雀巢产品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH