贝美前列素的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种贝美前列素的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法采用了与常规技术不同的下述合成路线合成了多沙唑嗪，为多沙唑嗪的制备提供了一种新的合成路线，具有条件简单、副反应少、分离纯化简便、产率高、立体选择性高的优点，可以简单高效的得到贝美前列素。

Synthesis of bemeprost

【技术实现步骤摘要】
贝美前列素的合成方法
本专利技术涉及化工合成领域，特别是涉及贝美前列素的合成方法。
技术介绍
青光眼是全球第二大致盲眼病、不可逆性盲最主要的原因。青光眼是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素，视神经对压力损害的耐受性也与青光眼的发生和发展有关。在房水循环途径中任何一环发生阻碍，均可导致眼压升高而引起的病理改变，但也有部分患者呈现正常眼压青光眼。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，总人群发病率为1％，45岁以后为2％。临床上根据病因、房角、眼压描记等情况将青光眼分为原发性、继发性和先天性三大类。贝美前列素(bimatoprost)，化学名为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基戊烯-1-基]环戊基]-N-乙基庚酰胺-5-烯，系Allergan公司开发的一种前列腺素脂肪酸酰胺的类似物，2001年在美国首次上市后受到普遍欢迎,目前已成为欧美治疗开角型青光眼及高眼压症的一线药物。贝美前列素用于降低对其他降眼压制剂不能耐受或不够敏感的开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。而且贝美前列素被认为是通过增加房水经小梁网及葡萄膜巩膜两条外流途径而降低眼内压的。现有的合成贝美前列素的方法中，在合成的过程中，由于羟基的存在，合成中间体的稳定性差，副反应容易发生，各步骤收率低，且难以纯化。即使对羟基进行保护，也普遍存在反应收率低、副产物多的现象，使贝美前列素的总收率不高。专利
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种高立体选择性、高收率的贝美前列素的合成方法。具体技术方案如下：一种贝美前列素的合成方法，按照以下路线合成：其中：R1为烷基硅基；X1、X2为卤素；步骤A：(A1)化合物1与R1X1在溶剂A、碱A的作用下发生反应；(A2)抽滤，滤液在酸A的作用下发生反应；步骤B：化合物2在溶剂B和氧化剂B的作用下发生反应；步骤C：化合物3与β-羰基磷酸二甲氧基丁苯酯在溶剂C和碱C的作用下反生反应；步骤D：化合物4在溶剂D、还原剂D和催化剂D的作用下发生反应；步骤E：化合物5在溶剂E和还原剂E的作用下发生反应；步骤F：化合物6与Ph3P(CH2)4CO2NHEtX2在溶剂F和碱F的作用下发生反应；步骤G：化合物7在溶剂G和酸G的作用下发生反应。在其中一个实施例中，所述R1选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基；所述X1、X2分别独立地选自氯、溴或碘。在其中一个实施例中，步骤A中，所述碱A选自咪唑、三乙胺、二乙基异丙胺、哌啶；酸A选自盐酸水溶液、稀硫酸水溶液、盐酸甲醇溶液、三氟醋酸；步骤B中，所述氧化剂B选自Dess-Martin试剂、活性二氧化锰、次氯酸钠、PCC或PDC；步骤C中，所述碱C选自碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁基锂、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、N-甲基吗啉、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或吡啶；步骤D中，所述还原剂D选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼烷、三仲丁基硼氢化锂或(-)-二异松蒎基氯硼烷；所述催化剂D选自对甲苯磺酸；步骤E中，所述还原剂E选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丙基氢化铝或四氢铝锂；步骤F中，所述碱F选自氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；步骤G中，所述酸G选自三氟乙酸、三氯化铝、盐酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、氢氟酸吡啶、硫酸或硝酸。4、根据权利要求1所述的贝美前列素的合成方法，其特征在于，所述溶剂中，溶剂A、B、C、D、E、F、G可分别独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、正己烷或乙醚。在其中一个实施例中，步骤A1中，所述化合物1与R1X1的摩尔比为1:1～10；反应的温度为0～50℃，反应的时间为1小时～10小时；步骤A2中，所述反应的温度为0～50℃，反应的时间为1小时～10小时；步骤B中，所述化合物2与氧化剂B的摩尔比为1:1～5；所述反应的温度为0～50℃；所述反应的时间为1小时～20小时；步骤C中，所述化合物3、β-羰基磷酸二甲氧基丁苯酯和碱C的摩尔比为1:1～5:1～5；所述反应的温度为0～50℃；所述反应的时间为1小时～10小时；步骤D中，所述化合物4、还原剂D、催化剂D和R1X1的摩尔比为1:1～5:0.05～0.5：1～5；所述反应的温度为-78～0℃；所述反应的时间为1小时～20小时；步骤E中，所述化合物5与还原剂E的摩尔比为1:1～5；所述反应的温度为-78～0℃；所述反应的时间为1小时～10小时；步骤F中，所述化合物6、碱F和Ph3P(CH2)4CO2NHEtX2的摩尔比为1:1～5：1～5；所述反应的温度为-78～0℃；所述反应的时间为1小时～10小时；步骤G中，所述化合物7与酸G的摩尔比为1:1～5；所述反应的温度为0～40℃；所述反应的时间为1小时～10小时。在其中一个实施例中，步骤A1中，所述化合物1与R1X1的摩尔比为1:1～5；反应的温度为20～50℃，反应的时间为5小时～10小时；步骤A2中，所述反应的温度为20～50℃，反应的时间为3小时～7小时；步骤B中，所述化合物2与氧化剂B的摩尔比为1:1～3；所述反应的温度为20～40℃；所述反应的时间为6小时～12小时；步骤C中，所述化合物3与β-羰基磷酸二甲氧基丁苯酯和碱C的摩尔比为1:1～3:2～5；所述反应的温度为20～40℃；所述反应的时间为1小时～3小时；步骤D中，所述化合物4、还原剂D、催化剂D和R1X1的摩尔比为1:2～4:0.05～0.2：1～5；所述反应的温度为-78～-30℃；所述反应的时间为4小时～8小时；步骤E中，所述化合物5与还原剂E的摩尔比为1:2～4；所述反应的温度为-40～-10℃；所述反应的时间为2小时～6小时；步骤F中，所述化合物6与Ph3P(CH2)4CO2NHEtX2和碱F的摩尔比为1:1～3：1～3；所述反应的温度为-78～20℃；所述反应的时间为5小时～8小时；步骤G中，所述化合物7与酸G的摩尔比为1:1～5；所述反应的温度为20～40℃；所述反应的时间为6小时～10小时。在其中一个实施例中，步骤F和步骤C所述的反应在惰性气体保护的条件下进行。在其中一个实施例中，步骤A、B、C、D、E、F、G中，所述反应结束后，还包括分离提纯步骤。在其中一个实施例中，所述分离提纯步骤为：用淬灭剂使反应淬灭，加入有机溶剂和水，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，浓缩。在其中一个实施例中，所述淬灭剂为氯化铵本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种贝美前列素的合成方法，其特征在于，按照以下路线合成：/n

【技术特征摘要】
1.一种贝美前列素的合成方法，其特征在于，按照以下路线合成：



其中：R1为烷基硅基；X1、X2为卤素；
步骤A：(A1)化合物1与R1X1在溶剂A、碱A的作用下发生反应；(A2)抽滤，滤液在酸A的作用下发生反应；
步骤B：化合物2在溶剂B和氧化剂B的作用下反应；
步骤C：化合物3与β-羰基磷酸二甲氧基丁苯酯在溶剂C和碱C的作用下发生反应；
步骤D：化合物4在溶剂D、还原剂D和催化剂D的作用下发生反应；
步骤E：化合物5在溶剂E和还原剂E的作用下发生反应；
步骤F：化合物6与Ph3P(CH2)4CO2NHEtX2在溶剂F和碱F的作用下发生反应；
步骤G：化合物7在溶剂G和酸G的作用下发生反应。


2.根据权利要求1所述的贝美前列素的合成方法，其特征在于，
所述R1选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基；
所述X1、X2分别独立地选自氯、溴或碘。


3.根据权利要求1所述的贝美前列素的合成方法，其特征在于，
步骤A中，所述碱A选自咪唑、三乙胺、二乙基异丙胺、哌啶；酸A选自盐酸水溶液、稀硫酸水溶液、盐酸甲醇溶液、三氟醋酸；
步骤B中，所述氧化剂B选自Dess-Martin试剂、活性二氧化锰、次氯酸钠、PCC或PDC；
步骤C中，所述碱C选自碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁基锂、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、N-甲基吗啉、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或吡啶；
步骤D中，所述还原剂D选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼烷、三仲丁基硼氢化锂或(-)-二异松蒎基氯硼烷；所述催化剂D选自对甲苯磺酸，三氟化硼乙醚；
步骤E中，所述还原剂E选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丙基氢化铝或四氢铝锂；
步骤F中，所述碱F选自氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；
步骤G中，所述酸G选自三氟乙酸、三氯化铝、盐酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、氢氟酸吡啶、硫酸或硝酸。


4.根据权利要求1所述的贝美前列素的合成方法，其特征在于，所述溶剂中，溶剂A、B、C、D、E、F、G可分别独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、正己烷或乙醚。


5.根据权利要求1所述的贝美前列素的合成方法，其特征在于，
步骤A1中，所述化合物1与R1X1的摩尔比为1:1～10；反应的温度为0～50℃，反应的时间为1小时～10小时；步骤A2中，所述反应的温度为0～50℃，反应的时间为1小时～10小时；
步骤B中，所述化合物2与氧化剂B的摩尔比为1:1～5；所述反应的温度为0～50℃；所述反应的时间为1小时～20小时；
步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：李铁旦，李扬，
申请(专利权)人：广州楷模生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44