一种氟卡尼的生产方法技术

本发明专利技术属于化合物合成技术领域，具体涉及一种氟卡尼的生产方法，包括如下步骤：1)醚化反应；2)乙酰化反应；3)氧化反应；4)精制；采用本发明专利技术方法，三步合成合格的氟卡尼，工艺步骤简化，工艺操作简单，利用醚化、乙酰化、氧化反应，使得氟卡尼产量稳定、产量多，并且有利于分离杂质，以及杂质操作简便。

A production method of fluconanil

【技术实现步骤摘要】
一种氟卡尼的生产方法
本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一种氟卡尼的生产方法。
技术介绍
心律失常是心血管疾病中最普遍也最常见的疾病，每年将近90％的猝死原因是心律失常。心脏活动的起源和传导障碍导致心脏搏动的频率和节律异常会直接造成心律失常，但除此之外交感神经，副交感神经等也进行着对心律的调控，且其机制复杂，研究发现卒中病理下会经由神经递质，免疫系统，电解质途径等对心脏功能产生一定的影响。氟卡尼为Ⅰc类抗心律失常药物，对房室结双径路患者可选择性延长逆向快捷的有效不应期，起到终止房室结内折返性心动过速，可使心室内传导减慢，QRS及H-V延长、Q-T轻度延长，可减慢房室附加传导束的传导，可终止预激综合征引起的心动过速；适用于室性心律失常，包括室性期前收缩及室性心动过速；室上性期前收缩、室上性心动过速、心房扑动、心房颤动，预激综合征合并室上性心动过速。氟卡尼可阻断钙离子通道开放，并可直接作用于分子缺陷靶点，达到靶向治疗的目的。目前，关于氟卡尼的生产方法公开较少，常规方法如下：方法1：以2,5-二羟基苯甲酸为原料,经三氟乙基化后,对2-氨甲基吡啶进行酰化得酰胺,最后在氧化铂存在下氢化得氟卡尼；方法2：在氮气保护下,25min内,往28.4g(0.249mo1)2-氨甲基哌啶中滴加10.0g(0.0249mo1)2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸-2,2,2-三氟乙酯。3h后,往该粘稠的反应液中,加入50ml苯,在45℃下继续搅拌40h。减压加热浓缩,以除去挥发性的组分。剩余物在冷却后固化,进行水蒸气蒸馏以进一步纯化,过滤,并用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂,在搅拌下往滤液中加入4ml8.4mol/L氯化氢的异丙醇溶液。搅拌2h后,冷却至0℃,过滤收集粗产品,用乙醚洗,真空干燥。然后活性炭脱色,用等量的异丙醇和甲醇重结晶,得盐酸氟卡尼,熔点228～229℃；但常规方法制备的氟卡尼存在得率低、杂质多且难以分离回收的缺陷。
技术实现思路
本专利技术为解决上述技术问题，提供了一种氟卡尼的生产方法。具体是通过以下技术方案来实现的：一种氟卡尼的生产方法，包括如下步骤：1)醚化反应：将DMF抽入反应釜中，向反应釜中依次加入叔丁醇钠、三氟乙醇、溴苯，置于下室温保温反应3.7-4.3h，得醚化反应液；将醚化反应液经精制后，得中间体-1和母液-1；2)乙酰化反应：取二氯甲烷加入至反应釜中，负压下加入三氯化铝，再滴加乙酰氯，滴加完毕后，在10-30℃保温38-43min后，加入中间体-1，继续保温2.7-3.5h，得中间体-2；3)氧化反应：将中间体-2置于反应釜中，加入二氧六环、次氯酸钠搅拌5-10min，然后升温至35℃，保温反应2.8-3.2h，后静置分层，有机层用水洗涤至中性，得有机相和母液-2；有机相抽入反应釜中，加热蒸馏，回收二氯甲烷，在温度为55℃下转负压蒸馏致尽，加入乙醇进行精制处理，得BIBC(即氟卡尼)粗品和母液-3；4)精制：向反应釜中同时加入BIBC粗品和质量浓度为93-98％的乙醇，经升温溶解、冷却析晶、离心过滤后，固体送入烘箱进行干燥，即得BIBC；母液-4进行乙醇回收，得蒸馏残渣。在步骤1)中所述溴苯为1，4-二溴苯。在步骤1)中所述精制是将醚化反应液倒入装有盐酸的反应釜中条件pH为1.8-2.4，搅拌10-30min，静置后离心分离，得固体，采用氨水洗涤至pH为8.7-9.3，离心分离。在步骤1)中所述母液-1为溴化钠、叔丁醇，经精制后母液进污水收集池。在步骤1)中所述醚化反应，其反应方程式为：在步骤3)中所述乙醇的质量浓度为93-98％。在步骤3)中所述母液-2为烟酸，用碱中和后，进入污水收集池。在步骤3)中所述母液-3为三氯化铝酸水，采用液碱中和后蒸发，收集铝盐；其反应方程式为：AlCl3+4NaOH＝NaAlO2+3NaCl+2H2O。在步骤2)中所述乙酰化反应，其反应方程式为：在步骤3)中所述氧化反应，其反应方程式为：在步骤4)中所述干燥的工作条件是：时间5.5-6.5h，温度45-55℃。在氟卡尼的生产方法中，原料按照重量份计如下：溴苯80份、叔丁醇钠50份、三氟乙醇80份、次氯酸钠100份、盐酸10份、三氯化铝50份、氨水6份、乙酰氯36份、1，4-二氧六环120份、DMF150份、乙醇25份、二氯甲烷120份。本专利技术氟卡尼应用于急性AF转复中用5％葡萄糖溶液稀释后，在10-30min内静脉注射，剂量为0.8-1.3mg/kg，在此剂量下，1.5h内其转复率为75-82％。本专利技术利用溴苯、DMF、三氟乙醇生产中间体-1，使得醚化反应更彻底，有利于乙酰化反应；再乙酰化反应中添加二氯甲烷、三氯化铝，提高了反应效果，滴加乙酰氯，能够保证乙酰化反应的稳定性，防止可逆反应的发生，同时，降低中间体-2中的杂质含量；利用二氧六环、次氯酸钠进行氧化，实现了产品收率高、品质优的特点。有益效果：采用本专利技术方法，三步合成合格的氟卡尼，工艺步骤简化，工艺操作简单，利用醚化、乙酰化、氧化反应，使得氟卡尼产量稳定、产量多，并且有利于分离杂质，以及杂质操作简便。本专利技术方法效率高、生产过程安全可控、生产投入少、运行稳定性高，产品质量以及产量稳定性好。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施方式作进一步详细的说明，但本专利技术并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本专利技术权利要求所要求保护的范围。以下实施例在如下原料重量份基础上进行：表1物料来源如表2表2实施例1一种氟卡尼的生产方法，通过醚化反应、乙酰化反应与氧化反应三步合成，第一步，醚化反应方程式如下：第二步，乙酰化反应方程式如下：第三步，氧化反应方程式如下：实施例2一种氟卡尼的生产方法，包括如下步骤：1)醚化反应：将DMF抽入2000L反应釜中，向反应釜中依次加入叔丁醇钠215kg、三氟乙醇260kg、1，4-二溴苯200kg，置于下室温保温反应4h，得醚化反应液；将醚化反应液倒入装有盐酸的反应釜中条件pH为2，搅拌20min，静置后离心分离，得固体，采用氨水洗涤至pH为9，离心分离将醚化反应液经精制后，得中间体-1和母液-1；2)乙酰化反应：取二氯甲烷加入2000L的反应釜中，负压下加入三氯化铝，再滴加乙酰氯，滴加完毕后，在20℃保温40min后，加入中间体-1，继续保温3h，得中间体-2；3)氧化反应：将中间体-2置于反应釜中，加入二氧六环、次氯酸钠搅拌8min，然后升温至35℃，保温反应3h，后静置分层，有机层用水洗涤至中性，得有机相和母液-2；有机相抽入反应釜中，加热蒸馏，回收二氯甲烷，在温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟卡尼的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：/n1)醚化反应：将DMF抽入反应釜中，向反应釜中依次加入叔丁醇钠、三氟乙醇、溴苯，置于下室温保温反应3.7-4.3h，得醚化反应液；将醚化反应液经精制后，得中间体-1和母液-1；/n2)乙酰化反应：取二氯甲烷加入至反应釜中，负压下加入三氯化铝，再滴加乙酰氯，滴加完毕后，在10-30℃保温38-43min后，加入中间体-1，继续保温2.7-3.5h，得中间体-2；/n3)氧化反应：将中间体-2置于反应釜中，加入二氧六环、次氯酸钠搅拌5-10min，然后升温至35℃，保温反应2.8-3.2h，后静置分层，有机层用水洗涤至中性，得有机相和母液-2；有机相抽入反应釜中，加热蒸馏，回收二氯甲烷，在温度为55℃下转负压蒸馏致尽，加入乙醇进行精制处理，得BIBC(即氟卡尼)粗品和母液-3；/n4)精制：向反应釜中同时加入BIBC粗品和质量浓度为93-98％的乙醇，经升温溶解、冷却析晶、离心过滤后，固体送入烘箱进行干燥，即得BIBC；母液-4进行乙醇回收，得蒸馏残渣。/n

【技术特征摘要】
1.一种氟卡尼的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)醚化反应：将DMF抽入反应釜中，向反应釜中依次加入叔丁醇钠、三氟乙醇、溴苯，置于下室温保温反应3.7-4.3h，得醚化反应液；将醚化反应液经精制后，得中间体-1和母液-1；
2)乙酰化反应：取二氯甲烷加入至反应釜中，负压下加入三氯化铝，再滴加乙酰氯，滴加完毕后，在10-30℃保温38-43min后，加入中间体-1，继续保温2.7-3.5h，得中间体-2；
3)氧化反应：将中间体-2置于反应釜中，加入二氧六环、次氯酸钠搅拌5-10min，然后升温至35℃，保温反应2.8-3.2h，后静置分层，有机层用水洗涤至中性，得有机相和母液-2；有机相抽入反应釜中，加热蒸馏，回收二氯甲烷，在温度为55℃下转负压蒸馏致尽，加入乙醇进行精制处理，得BIBC(即氟卡尼)粗品和母液-3；
4)精制：向反应釜中同时加入BIBC粗品和质量浓度为93-98％的乙醇，经升温溶解、冷却析晶、离心过滤后，固体送入烘箱进行干燥，即得BIBC；母液-4进行乙醇回收，得蒸馏残渣。


2.如权利要求1所述氟卡尼的生产方法，其特征在于，在步骤1)中所述溴苯为1，4-二溴苯。


3.如权利要求1所述氟卡尼的生产方法，其特征在于，在步骤1)中所述精制是将醚化反应液倒入装有盐酸的反应釜中条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：母泽波，王二锋，
申请(专利权)人：贵州省欣紫鸿药用辅料有限公司，
类型：发明
国别省市：贵州;52