6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开一类6‑苄亚基‑2‑芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其药学上可接受的盐、制备方法、含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备针对恶性肿瘤治疗药物中的应用。本发明专利技术化合物具有一定的肿瘤选择性，能够显著抑制肿瘤增殖，对正常细胞的抑制作用较弱。本发明专利技术化合物能够显著抑制TrxR靶点活性，诱导肿瘤细胞内ROS水平增加，从而促进本发明专利技术化合物的抗肿瘤活性。

6-benzylidene-2-arylacetylene-cyclohexanone derivatives and their preparation methods and medical applications

【技术实现步骤摘要】
6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一类6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备针对恶性肿瘤治疗药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是仅次于心血管疾病的人类第二大致死病因。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性以及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。荜茇酰胺(piperlongumine,PL)具有α,β-不饱和酮的天然产物，能够有效杀死各种转移性癌细胞、且较少损伤正常细胞。α,β-不饱和酮是天然产物以及合成小分子中的重要药效基团，它可以和肿瘤高表达的生物大分子的亲核基团(如半胱氨酸残基的巯基)相互作用，调节肿瘤细胞内增殖和转移多种信号通路发挥抗肿瘤作用。机制研究表明，PL可以选择性的增加癌细胞内的ROS水平和其他氧化应激方面的水平，抑制硫氧还蛋白氧化还原酶(TrxR)，从而造成癌细胞的DNA损伤和促进癌细胞凋亡。通过骨架跃迁优化PL结构，结合PL衍生物的构效关系，设计合成新型6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，提高该类化合物对恶性肿瘤细胞的抑制活性是开发新的抑制硫氧还蛋白氧化还原酶活性药物的研发思路。
技术实现思路
本专利技术为了进一步提高苄亚基环己烯酮衍生物的抗肿瘤活性和酶抑制活性，根据PL及其衍生物的构效关系，在活性α,β-不饱和酮基础上，在合适的位置引入芳基乙炔基团，形成全新的环己烯酮优势骨架，设计并合成了一系列具有诱导肿瘤细胞ROS水平和靶向TrxR的新型6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物。所设计化合物不仅提高了专利技术化合物的抗肿瘤活性和靶标抑制能力，而且能够选择性地抑制肿瘤细胞增殖，而对正常细胞损伤较小，同时也丰富了苄亚基环己烯酮骨架的多样性。本专利技术的目的在于提供一种新型6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途。本专利技术具体技术方案如下：一种6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，具有下述通式I的结构:其中，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、胺基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。优选的，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、胺基、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、C1-C6的烷胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。优选的，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、F、Cl、Br、I、羟基、胺基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、三溴甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、甲胺基，乙胺基、甲乙胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。优选的，R’代表苯环上一个或多个取代基，选自H、F、Cl、Br，R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。优选的，R代表苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、硝基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲胺基中的一种或几种；R’代表卤素基团。上述结构通式I优选化合物代号及其对应的结构如表1所示：表1通式Ⅰ部分化合物代号及其对应的结构本专利技术的另一目的在于提供本专利技术通式I所述6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮的衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)由R取代的苯甲醛与环己烯-2-酮通过Adol缩合反应(优选在TiCl4和PPh3的催化下)得到化合物3，R代表苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、胺基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷胺基中的一种或几种，R代表多个取代基时，各取代基相同或不同；(2)将化合物3与碘单质反应(优选CCl4:Py＝1:1的混合溶剂中)得到化合物4；(3)将化合物4与R’取代苯乙炔通过Sonogashira偶联反应(优选在Pd(PPh3)4和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下)得到6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，R’代表苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、胺基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷胺基中的一种或几种，R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同；具体合成路线如下：优选的，R代表苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、硝基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲胺基中的一种或几种；R’代表卤素基团。本专利技术另一目的在于提供一种药物组合物，包含本专利技术所述的6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物或其药学上可接受的盐。进一步的，可以由治疗上有效剂量的通式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或辅料的药物组成。本专利技术另一目的在于提供本专利技术所述6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备硫氧还蛋白氧化还原酶抑制活性的药物中的应用。所述具有硫氧还蛋白氧化还原酶抑制活性的药物为预防和/或治疗癌症的药物。所述癌症是肝癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌或肺癌等。本专利技术化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量的活性成分，更常见约15％～60％之间重量的活性成分。本专利技术化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。本专利技术化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本专利技术化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。本专利技术优点：本专利技术根据天然产物荜茇酰胺及其衍生物的构效关系，在活性片段α,β-不饱和酮基础上，利用活性结构的骨架跃迁和拼合原理，在合适的位置引入芳基乙炔基团，形成全新的环己烯酮优势骨架，设计并合成了一系列具有诱导肿瘤细胞ROS水平和靶向TrxR的新型6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物。本专利技术化合物极大地丰富了荜茇酰胺类似物的结构多样性，并具有显著抑制多类肿瘤细胞的活性，同时对正常细胞的抑制作用较弱，说明本专利技术化合物具有一定的肿瘤选择性。再者，本专利技术化合物具有显著抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，具有下述通式I的结构:/n

【技术特征摘要】
1.一种6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，具有下述通式I的结构:



其中，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、胺基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。


2.根据权利要求1所述的6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，其特征在于：
其中，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、胺基、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、C1-C6的烷胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。


3.根据权利要求2所述的6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，其特征在于：
其中，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、F、Cl、Br、I、羟基、胺基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、三溴甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、甲胺基，乙胺基、甲乙胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。


4.根据权利要求3所述的6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，其特征在于：
R’代表苯环上一个或多个取代基，选自H、F、Cl、Br，R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。


5.根据权利要求4所述的6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，其特征在于：所述通式I的结构中的R和R’选自如下组合：
R＝H，R’＝2’-F；
或者R＝4-F，R’＝2’-F；
或者R＝2-CH3-4-OCH3，R’＝4’-F；
或者R＝3-NO2-4-OCH3，R’＝2’-Cl；
或者R＝3-OCH3，R’＝2’-Br；
或者R＝3-CF3，R’＝2’,4’-di-F；
或者R＝4-N(CH3)2，R’＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌勇，缪捷飞，凌长春，刘昕，李洋阳，钱建强，孟迟，谢旭东，吴红梅，张逸蓉，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32