低毒性的稀土配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了两例低毒性的稀土配合物及其制备方法和应用。这两个配合物分别为配合物1或配合物2，其中配合物1的分子式为[Eu(C

Rare earth complexes with low toxicity and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
低毒性的稀土配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及稀土配合物，具体涉及两例低毒性的稀土配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤仍然是现今危害人类身体健康的主要疾病之一。随着顺铂cis-[PtCl2(NH3)2]能够抑制膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睾丸癌以及白血病等许多种癌细胞的繁殖这一研究的发现，开拓了金属基抗肿瘤无机药物研究的新领域。虽然顺铂及其顺铂类似药物在治疗癌症上有很好的效果，但是顺铂类药物也存在如肾毒性、耐药性等对人体健康是不能疏忽的毒性，影响患者的身体健康的和正常医疗。喹啉和羟基喹啉被认为是一种特殊的结构，因为这些杂环广泛存在于天然和合成的生物活性分子中，其与不同的靶标相互作用，在多种疾病状态中诱导重要的功能变化。喹啉衍生物的化学研究在过去几年中甚至直到现在仍受到特别的关注，研究人员已经合成了多种以喹啉为载体的抗疟药、抗过敏药、抗病毒药、抗炎药和杀菌药等。已有的试验表明，2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉对多种肿瘤细胞不具抗增殖活性(IC50>50uM)，目前尚未见有以2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉为配体与镧系金属铕和钆进行构筑使所得配合物具有显著的肿瘤抑制活性的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供两例低毒性的稀土配合物及其制备方法和应用，它们对肿瘤细胞抑制活性较好但对正常肝细胞的毒性低。本专利技术所述的低毒性的稀土配合物，为配合物1或配合物2，其中：配合物1的分子式为：[Eu(C10H6NOBr2)3(H2O)]；该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：α＝72.580(2)°，β＝78.534(2)°，γ＝86.187(2)°；配合物2的分子式为：[Gd(C10H6NOBr2)3(H2O)]；该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：α＝72.507(2)°，β＝78.604(2)°，γ＝86.237(3)°。本专利技术还提供上述低毒性的稀土配合物的制备方法：取2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉和硝酸铕六水合物或硝酸钆六水合物，用混合溶剂溶解，调节所得溶液的pH＝6.5-8.1，所得混合液于加热条件下反应，即得到相应的目标产物；其中，所述的混合溶剂为氯仿与水的组合物。上述制备方法中，所述的2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉(可考现有文献JiantongCui,Synthesisofchlorquinaldol,ZhongguoYiyaoGongyeZazhi,39(2008),733进行制备)和硝酸铕六水合物或硝酸钆六水合物的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，硝酸铕六水合物或硝酸钆六水合物的量可相对过量一些。上述制备方法中，所述的混合溶剂中，氯仿和水的体积比优选为1-4：1更优选为3-4：1。所述混合溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜，具体地，以1mmol的2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉为基准计算，全部原料所用混合溶剂的总用量一般为5-10mL。在具体溶解的步骤中，可将稀土硝酸盐(硝酸铕六水合物或硝酸钆六水合物)与2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉分别用混合溶剂溶解，再混合在一起反应，也可将稀土硝酸盐与2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉混合后再加混合溶剂溶解。上述制备方法中，可以采用现有常用的碱性物质(如碳酸钠、三乙胺、吡啶或叔丁醇钠等)来调节溶液的pH值，优选是采用三乙胺调节溶液的pH值。本专利技术所述技术方案中，优选调节溶液的pH＝6.8-7.5。上述制备方法中，通常是将调节pH值后所得的混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，密封后再置于加热条件下反应。所述反应优选是在60-100℃条件下进行，在该温度范围内进行反应的时间通常控制在30-80h，也可以是80h以上；优选是将反应时间控制在60-80h。反应更优选是在80-100℃条件下进行。通常采用一端封闭的厚壁硬质玻璃管来盛装调节pH值后所得的混合液。本专利技术还包括上述任一稀土配合物及其药效学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述任一稀土配合物或其药效学上可接受的盐。与现有技术相比，本专利技术提供两例结构新颖的以2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉为配体构筑的稀土配合物及其制备方法，申请人的试验结果表明，该两例稀土配合物不仅对肿瘤细胞株具有显著抑制活性(抑制活性显著高于顺铂)，而且对人正常肝细胞的毒性也低，有望开发成抗肿瘤药物。附图说明图1为本专利技术所述配合物1的晶体结构图；图2为本专利技术所述配合物1的电喷雾质谱谱图；图3为本专利技术所述配合物2的晶体结构图；图4为本专利技术所述配合物2的电喷雾质谱谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。以下各实施例中涉及的2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉采用以下方法制备：将0.1mol2-甲基-8羟基喹啉加入到100mL冷的冰醋酸中，然后把0.05mol二溴海因分成两份，分批加入到底物的冰醋酸溶液中。每份加完后，继续在冰水浴中反应。3h后反应结束，将反应液倒入到冰水中，不断地搅拌，得到黄色的沉淀。抽滤，滤饼用冰水冲洗三次，常温下干燥，得到黄色的固体，粗品用甲醇重结晶。元素分析(％)(C10H7NOBr2)，实验值：C，37.83，H，2.35，N，4.36；理论值:C,37.89，H，2.22，N，4.42。IR(KBr,cm-1):2843(m)，1581(s)，1494(m)，1427(s)，1302(s)，1244(s)，1187(m)，926(s)，724(m)，657(m)，532(w)。实施例1：配合物1(即配合物[Eu(C10H6NOBr2)3(H2O)])的制备将64mg(0.2mmol)2-甲基-5，7-二溴-8-羟基喹啉(本申请中也称为配体HL)和41mg(0.1mmol)Eu(NO3)3·6H2O加到一端封闭长约18cm的Pyrex管中，加入加入1.25mL由CHCl3和H2O组成的混合溶剂(CHCl3和H2O的体积比为4：1),滴加2滴Et3N(搅拌均匀后体系的pH值为7.1)，将Pyrex管抽真空后再将其另一端封口。将封好的Pyrex管放入80℃的烘箱中，反应72h，取出，缓慢冷却至室温，可观察到Pyrex管底部有黄色条状晶体析出，收集晶体，干燥。产率为66％(基于Eu(NO3)3·6H2O)。对本实施例所得产物进行表征：1)元素分析(％)(C30H22.5Br6EuN3.5O6.5)，实验值:C，30.76，H，2.03，N，4.06；理论值:C,30.87，H，1.94，N，4.20。2)红外分析：IR(KBr,cm-1):3421(m)，1543(s)，1423(s)，1269(s)，1106(s)，928(m)，748(s)3)晶体结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.低毒性的稀土配合物，为配合物1或配合物2，其中：/n配合物1的分子式为：[Eu(C

【技术特征摘要】
1.低毒性的稀土配合物，为配合物1或配合物2，其中：
配合物1的分子式为：[Eu(C10H6NOBr2)3(H2O)]；
该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：α＝72.580(2)°，β＝78.534(2)°，γ＝86.187(2)°；
配合物2的分子式为：[Gd(C10H6NOBr2)3(H2O)]；
该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：α＝72.507(2)°，β＝78.604(2)°，γ＝86.237(3)°。


2.权利要求1所述的低毒性的稀土配合物的制备方法，其特征在于：取2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉和硝酸铕六水合物或硝酸钆六水合物，用混合溶剂溶解，调节所得溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹华红，李娟，梁福沛，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45