一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物晶型领域，具体涉及一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，将丙硫菌唑原料溶解于溶剂中，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为丙硫菌唑Ⅰ型晶型晶体。本发明专利技术的技术方案通过溶剂挥发法和降温法制备丙硫菌唑Ⅰ型晶型，简单易行、成本低廉，制备得到的产品产率及纯度高、稳定性佳、不易聚结，适合应用于工业生产中。

A preparation method of propylthiazole type I crystal

【技术实现步骤摘要】
一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法
本专利技术属于化合物晶型领域，具体涉及一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法。
技术介绍
丙硫菌唑是德国拜尔公司研发的一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，自面世以来，丙硫菌唑受到了业界的高度重视，同时在世界农药市场上，其销售额也节节攀升，2015年，丙硫菌唑全球销售额超过8亿美元，在全球杀菌剂销售额中排名第三。丙硫菌唑主要用于谷类、麦类、豆类植物的防治。随着对药物研发的逐渐深入，药物晶型的研究也随之成为药物研究人员关注的重点。根据不同的研究报道，药物的晶型对于药物的理化性质有着重大影响，从而深刻影响到药物的实际使用效果。拜尔公司在公开号为CN1164229A的专利申请中公开了用甲苯重结晶的方法，但并未公开具体条件及得到的晶型；在授权公告号为CN1681390B的专利中公开了丙硫菌唑存在两种晶型，并将其分别命名为晶型Ⅰ及晶型Ⅱ，其中晶型Ⅱ为拜尔公司重点保护的晶型，晶型I是亚稳态，一般在无需使用晶种的情况下，在较高温度下，通过冷却至室温结晶可以使晶型Ⅰ直接转化为晶型Ⅱ，并具体公开了将丙硫菌唑晶型I按1:10的重量比溶于甲醇中，加热、溶解并冷却至室温得到晶型II的方法以及将丙硫菌唑晶型I按1:20的重量比溶于蒸馏水中，加热、搅拌2周、过滤并干燥得到晶型II的方法。目前丙硫菌唑的Ⅱ型晶型仍处于专利保护期内。马克特辛姆化学工厂有限公司在授权公告号为CN102083802B的专利中公开了丙硫菌唑与二甲亚砜的结晶溶剂合物。南京工业大学在申请公布号为CN106749057A的专利申请中公开了使用甲醇为反应溶剂、并直接重结晶制备丙硫菌唑的方法。安徽久易农业股份有限公司在申请公布号为CN108546251A的专利申请中公开了丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物。因此，如何更加简单有效的制备丙硫菌唑的I型晶型，对于欲生产丙硫菌唑的企业来说，是极为重要的。申请人基于晶体工程学原理，通过晶体工程学技术，将丙硫菌唑在甲醇-水混合溶剂体系、甲苯溶液中重结晶，得到了其Ⅰ型晶型，所用溶剂价低易得，方法简单实用，同时具有产品纯度高、收率高的优点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术制备丙硫菌唑Ⅰ型晶型方法中存在的溶剂残留严重、操作繁琐、产品收率低、纯度低及稳定性不佳等缺点，本专利技术的技术方案以异丙醇或异丙醚与乙醇的混合物为溶剂、通过降温法实现快速、有效且简单地制备丙硫菌唑II型晶型，具有产品无溶剂残留、操作简便、收率高、纯度高、稳定性佳、不易聚结的优点，适合应用于工业生产中。本专利技术为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，将丙硫菌唑原料溶解于溶剂中，提供适合于丙硫菌唑I型晶型结晶的条件，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为丙硫菌唑Ⅰ型晶型；进一步地，所述溶剂为水、C1-4醇类、C1-4的烷基取代的芳香烃类中的任一种或两种的混合物；优选甲苯或甲醇与水的混合物；优选的，当溶剂为甲醇与水的混合物时两者的体积比为10:1-1:10；再优选的，甲醇与水的体积比为7:3；进一步地，所述溶解过程为在加热和/或搅拌条件下进行。进一步地，所述加热温度为30-80℃；优选溶剂为甲醇与水的混合物时加热温度为35-50℃或溶剂为甲苯时加热温度为50-80℃。进一步地，加热及搅拌时间为1-6h；优选2-4h。进一步地，滤液静置时间为48-120h；优选72-120h。进一步地，所述过滤为趁热过滤。进一步地，所述滤液静置为室温条件下静置。进一步地，所述丙硫菌唑原料为丙硫菌唑原药、丙硫菌唑单个晶型、丙硫菌唑不同晶型的混合物、丙硫菌唑无无定形态物、丙硫菌唑溶剂合物或丙硫菌唑无定形态物与晶型的混合物。进一步地，所述丙硫菌唑原料与溶剂的用量比为(0.3～0.4)g:(3～4)mL；优选为丙硫菌唑原料与甲醇与水的混合物的用量比为(0.342～0.346)g:(5～6)mL或丙硫菌唑原料与甲苯的用量比为(0.342～0.346)g:(3～4)mL；进一步地，所述丙硫菌唑Ⅰ型晶型具体为PXRD特征衍射峰出现在8.857°±0.2、10.753°±0.2、11.425°±0.2、11.732°±0.2、12.281°±0.2、13.324°±0.2、14.081°±0.2、14.668°±0.2、16.614°±0.2、17.119°±0.2、17.669°±0.2、18.183°±0.2、20.362°±0.2、20.777°±0.2、21.222°±0.2、22.141°±0.2、23.689°±0.2、25.567°±0.2、27.382°±0.2、28.382°±0.2、32.730°±0.2、36.672±0.2中的至少4处，尤其是至少5处，通常为至少6处，特别为全部；再进一步地，所述丙硫菌唑Ⅰ型晶型具体为PXRD特征衍射峰出现在8.857°±0.1、10.753°±0.1、11.425°±0.1、11.732°±0.1、12.281°±0.1、13.324°±0.1、14.081°±0.1、14.668°±0.1、16.614°±0.1、17.119°±0.1、17.669°±0.1、18.183°±0.1、20.362°±0.1、20.777°±0.1、21.222°±0.1、22.141°±0.1、23.689°±0.1、25.567°±0.1、27.382°±0.1、28.382°±0.1、32.730°±0.1、36.672±0.1中的至少4处，尤其是至少5处，通常为至少6处，特别为全部；再进一步地，所述丙硫菌唑Ⅰ型晶型具体为PXRD特征衍射峰出现在8.857°、10.753°、11.425°、11.732°、12.281°、13.324°、14.081°、14.668°、16.614°、17.119°、17.669°、18.183°、20.362°、20.777°、21.222°、22.141°、23.689°、25.567°、27.382°、28.382°、32.730°、36.672°中的至少4处，尤其是至少5处，通常为至少6处，特别为全部。由于采用了以上技术，本专利技术与现有技术相比，其显著优点为：1)以甲苯或甲醇与水的混合物为溶剂、通过降温法和溶剂挥发法实现快速、有效且简单地制备丙硫菌唑Ⅰ型晶型，具有产品无溶剂残留、操作步骤简单、耗能少、成本低的优点，同时产品收率高、纯度高、稳定性佳且不易聚结的优点，更适合产业化生产；2)所得的Ⅰ晶型丙硫菌唑产品结晶度高，平均粒度达到160μm，堆密度大于0.60g/mL，粒度分布均匀，晶体晶型规整，产品流动性好，休止角均为30°左右。附图说明图1为实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑的PXRD谱图与市售Ⅱ型丙硫菌唑PXRD谱图的对照图；图2为实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑的稳定性加速试验谱图；图中，A为实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑谱图，B为市售Ⅱ型丙硫菌唑谱图，C为常温放置180天的实施例1制备得到的Ⅰ型丙硫菌唑谱图，D为常温放本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，其特征在于，将丙硫菌唑原料溶解于溶剂中，提供适合于丙硫菌唑I型晶型结晶的条件，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。/n

【技术特征摘要】
1.一种丙硫菌唑Ⅰ型晶型的制备方法，其特征在于，将丙硫菌唑原料溶解于溶剂中，提供适合于丙硫菌唑I型晶型结晶的条件，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为丙硫菌唑Ⅰ型晶型。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、C1-4醇类、C1-4的烷基取代的芳香烃类中的任一种或两种的混合物；优选甲苯或甲醇与水的混合物；优选的，当溶剂为甲醇与水的混合物时两者的体积比为10:1-1:10；再优选的，甲醇与水的体积比为3:1、1:1。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶解过程为在加热和/或搅拌条件下进行。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为30-80℃；优选溶剂为甲醇与水的混合物时加热温度为35-50℃或溶剂为甲苯时加热温度为50-80℃。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加热及搅拌时间为1-6h...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛家成，白光耀，王旭，李建国，王凯，
申请(专利权)人：海利尔药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37