新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物制造技术

本发明专利技术提供制备用于预防或治疗循环血液量不足及组织间液减少时，或出现失血性休克时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量的新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液，使得该药物在临床使用上更具有更好的疗效，更利于改善患者机体的微环境，或更好的临床用药安全性或新的适应人群或在临床处置时具有更好的针对性等。

Novel electrolyte sorbitol chiral resuscitation pharmaceutical composition

【技术实现步骤摘要】
新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供预防或治疗电解质、热量补充药。用于循环血液量不足及组织间液减少时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量的新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物及其制备和用途。
技术介绍
电解质和酸碱平衡是人体细胞进行正常代谢所必需的条件，也是维持人体生命和各脏器生理功能所必要的条件。因疾病、创伤、感染、物理化学因素及不恰当的治疗而使平衡失调时，如果机体缺乏能力进行调节或超过了机体的代偿能力。将会出现水、电解质和酸碱平衡紊乱。水、电解质和酸碱平衡紊乱一旦发生，除了调整失衡，还须针对其原发病进行治疗，但是当疾病发展到一定阶段，水、电解质和酸碱平衡紊乱成为威胁生命的主要因素，则必须及早发现和针对性地给予不同的电解质来纠正以挽救病人的生命，恢复人体的正常生理功能。特别当疾病发展到失血性休克时，各种原因导致的循环血量与心输出量快速大量减少,主要病理生理过程是全身组织器官灌注不足、缺血缺氧,细胞代谢紊乱功能障碍。如果得不到及时救治会引发严重的全身并发症,死亡率很高。抢救成功的关键在于有效止血的同时恢复组织器官微循环灌注,改善细胞供氧,预防炎症反应,纠正酸碱平衡紊乱。含有电解质的复苏液体本身直接影响复苏效果,因此选择何种复苏液体至关重要。补液治疗或容量治疗或复苏治疗应用于不同科室的对疾病治疗处置，包括内科、外科、妇产科、儿科、眼科、老年科、骨科、肿瘤科、烧伤科等疾病治疗，包括抗感染处置、心脏手术、神经外科手术、胃肠道手术、创伤外科手术、肿瘤手术、妇产科手术等绝大部分疾病医疗处置中采用补液治疗或容量治疗或复苏治疗等。严重脑水肿是死亡率、致残率极高的一种继发性病理性的改变。脑水肿的治疗一直是临床与基础医学的重要研究课题。严重脑水肿与局部损伤、内毒素、器官缺血再灌注等因素触发对脑神经系统以及全身各器官损害的炎性反应密切相关，补液治疗或容量治疗或复苏治疗失当会导致严重脑水肿患者的死亡率或致残率或导致其它并发症。容量治疗有不同说法，比较复杂，补液治疗或容量治疗不当也会导致感染性疾病的危重病尤其是脓毒症患者增加病死率。儿童由于本身的生理特，对容量治疗的要求更高，液体管理不当不仅无法改善儿童围术期水电解质、酸碱平衡紊乱，反而会导致儿童围术期并发症的发生。胃肠道手术创面大，手术时间长，且存在“第三间隙”液体的转移，加上术前长时间禁食以及肠道准备引起的液体缺失，围术期容易产生容量相对不足和低血压。为了维持足够的循环血量，术中输液需要量明显增加。但补液治疗或容量治疗不当会引起组织及细胞水肿、胃肠功能受损，不利于吻合口的愈合以及胃肠功能的恢复或导致其它并发症。补液治疗或容量治疗不当的并发症还包括脑水肿、肺水肿、眼睑水肿、心功能不全、心律失常、低血压、高血压、酸中毒、炎症加重、至引起微血栓，造成心、脑等重要脏器缺血、损伤、靶器官损伤、急性肾功能损伤，或出现精神、意识障碍,昏迷等。临床上多采用含有葡萄糖的电解质溶液进行水、电解质的补充与治疗。但因创伤或某些特殊病人(如糖尿病患者)对糖的利用受限，利用一种既不受创伤影响又能与葡萄糖同样供能的物质代替葡萄糖是临床医师希望的，而山梨醇可不依赖胰岛素进入细胞代谢供能，因此该液作为术后禁食患者(特别是糖尿病患者)，复方乳酸钠山梨醇注射液就是为这一需要而设计的(李庆瑞.复方乳酸钠葡萄糖注射液与复方乳酸钠山梨醇注射液临床应用的比较[J].临床医学杂志,1989(03):22-23.)。复方乳酸钠山梨醇注射液治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死，已广泛用于临床。[参考文献1、朱艳栋,檀国军,李东旭,等,复方乳酸钠山梨醇注射液治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死疗效分析[J].脑与神经疾病杂志.2010(2)；复方乳酸钠山梨醇是细胞外液良好替代剂，可作为手术患者特别是葡萄糖利用障碍(糖尿病)患者的供能物质。文献也报道了复方乳酸钠山梨醇注射液其它应用[文献2、李国华,不同液体治疗策略对乳腺癌手术患者机体内环境的影响[D].河北医科大学2012；文献3、张贵田,潘爱群,刘国海,等,两种补液方法院前急救治疗创伤性休克的临床研究[J].中国全科医学.2010(21)；2363-2364；文献4、王臻,唐思聪,汤睿,复方乳酸钠山梨醇对手术患者血电解质及血糖的影响[J].中国新药杂志.2000(4):261-263；文献5、樊寻梅,陈贤楠,耿荣,复方乳酸钠葡萄糖注射液治疗婴幼儿腹泻脱水的疗效观察[J].天津医药.1988(5)；文献6、李文硕,梁敏,李宝森,等,复方乳酸钠山梨醇注射液静脉输入后山梨醇利用率的临床观察[J].天津医药.1997(12)；文献7、曾纪章,黄晓元,杨兴华,等，复方乳酸钠山梨醇注射液在大面积烧伤患者休克期补液中的应用[J].中华烧伤杂志,2005(05):336-338.)]。复方乳酸钠山梨醇注射液在临床上已使用数十年，复方乳酸钠山梨醇注射液在休克复苏过程中起着维持机体内环境稳定。长期以来在临床上广泛使用的复方乳酸钠山梨醇注射液也发现临床中出现一些不良反应心脏、肝脏、肾脏方面神经系统方面的不良反应，临床使用过程中并不能如意：譬如，①糖尿病患者服用双胍类药物(尤其是降糖灵)，阻碍着肝脏对乳酸的利用，易引起乳酸中毒；②水肿患者伴有钠潴留倾向时；③高血压患者可增高血压；④心功能不全；⑤肝功能不全时乳酸降解速度减慢，以致延缓酸中毒的纠正速度；⑥缺氧及休克，组织血供不足及缺氧时乳酸氧化成丙酮酸进入三羧酸循环代谢速度减慢，以致延缓酸中毒的纠正速度；⑦酗酒、水杨酸中毒、I型糖原沉积病时有发生乳酸性酸中毒倾向；⑧糖尿病铜症酸中毒时乙酰醋酸、β-羟丁酸及乳酸均升高，且常可伴有循环不良或脏器血供不足，乳酸降解速度减慢；⑨肾功能不全，容易出现水、钠潴留，增加心血管负荷。可见，复方乳酸钠山梨醇注射液一些已发生的问题也未能得到改进或一些潜在问题长期以来也未能发现或更未得到改进，这对于临床给药的安全性或有效性是不利的。复方乳酸钠山梨醇注射液含有乳酸，而文献报道，心脏手术后病人动脉血乳酸监测表明，动脉血乳酸水平越高，持续时间越长，病情越危重，死亡率越高(李萍,袁盾,罗万俊，动态监测动脉血乳酸对心脏手术预后的意义[J].中南大学学报(医学版),2008,33(12):1154-1157.)。对体外循环心脏术后患者的研究表明，动脉血乳酸较高患者术后早期病情不稳定，需要更多的药物维护生命体征和内环境稳定，术后恢复较慢(王显悦,毕生辉,王晓武,等，动脉血乳酸对心脏术后患者病情的评估作用[J].华南国防医学杂志,2012,26(03):223-225.)。还有文献报道乳酸有价值的作用，在大鼠急性心肌缺血再灌注中，乳酸组可不同程度降低心肌酶活力、凋亡指数和心肌梗死面积，:乳酸可以部分模拟后适应带来的保护效应(张国明,王禹,李天德,等，乳酸对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤后适应的心肌保护作用[J].中国循环杂志,2010,25(01):34-37.)。研究证明乳酸是机体的重要能量物质之一，在机体内广泛存在乳酸穿梭现象。心肌是具有高度氧化特性的肌肉，心脏能够主动利本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.复方电解质手性复苏药物组合物：其特征为：其药物组合物中的主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物45.0-55.0份。/n

【技术特征摘要】
1.复方电解质手性复苏药物组合物：其特征为：其药物组合物中的主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物45.0-55.0份。


2.权利要求1所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物45.0-55.0份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该药物组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。


3.权利要求1、2之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物45.0-55.0份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。


4.权利要求1-3之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠6.00份、L-乳酸钠3.10份、氯化钾0.30份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.20份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物50.0份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。


5.权利要求1-4之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：500ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠3.00g、L-乳酸钠1.55g、氯化钾0.15g、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物0.10g、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物25g；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。


6.权利要求1-5之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠6.0g、L-乳酸钠3.1g、氯化钾0.3g、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物0.2g、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物50.00g；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。


7.权利要求1-6之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：山梨醇或其光学异构体或其水合物选自但不仅限于D-山梨醇或L-山梨醇或山梨醇或无水山梨醇或半水山梨醇或一水山梨醇或D-山梨醇半水合物或D-山梨醇一水合物或速溶山梨醇；
氯化钙或氯化钙水合物选自但不仅限于无水氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物，在本发明的组合物中，氯化钙或氯化钙水合物重量或重量比可以以氯化钙2水合物计；
本发明所述的复方电解质手性复苏药物组合物，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液，选自但不仅限于L-乳酸钠或L-乳酸钠水合物或L-乳酸钠溶液，选自但不仅限于L-乳酸钠或L-乳酸钠水合物或L-乳酸钠溶液，L-乳酸钠溶液选自但不仅限于30％的L-乳酸钠溶液或40％的L-乳酸钠溶液或50％的L-乳酸钠溶液或60％的L-乳酸钠溶液或70％的L-乳酸钠溶液或80％的L-乳酸钠溶液或85％的L-乳酸钠溶液或90％的L-乳酸钠溶液或92％的L-乳酸钠溶液或95％的L-乳酸钠溶液或96％的L-乳酸钠溶液或97％的L-乳酸钠溶液或98％的L-乳酸钠溶液中的任一一种或几种，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液中的L-乳酸钠的光学纯度选自是90-100％，较优选为96-100％，更优选为98-100％，或者其中或可含少量D-乳酸钠，L-乳酸钠或其溶液中可含有0-6％的D-乳酸钠；
其中，L-乳酸钠也可在配制容器中采用L-乳酸或其溶液与路易斯碱，选自但不仅限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种反应制备的方式加入。即L-乳酸钠也可以是通过加入L-乳酸，再用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种中和的方式加入到组合物的注射剂中。


8.权利要求1-7之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其用途在于：制备用于调节体液、电解质及酸碱平衡药，作为补充细胞外液，用于代谢性酸中毒或有代谢性酸中毒并需要补充热量的脱水患者的治疗或预防的药物。


9.权利要求1-8之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物的制备方法，其用途在于：制备方法包括或选自但不仅限于如下方法或如下方法的组合：
方法一、在配药罐中加入适量的注射用水，在生产过程中采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，在全程充氮下，依次投入组合物处方中的各主药组分和药用辅料等，搅拌至全溶，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5左右，加注射用水定容到规定量，加入0.005-5％(w/v，克/ml)的药用活性炭等吸附性物质，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um～0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋或输液瓶中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750m...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：广东;44