一种减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种减肥药盐酸绿卡色林中间体（化合物V）的合成工艺，其特征是：以对氯苯乙胺为原料，用乙酸酐经酰化保护氨基，再经烯丙基取代、傅克烷基化、盐酸脱保护得到盐酸绿卡色林消旋体。本发明专利技术合成制备简单，收率高，是一种适宜工业化大生产的盐酸绿卡色林中间体合成工艺。

Synthesis process of an intermediate of chloranthin hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺
本专利技术涉及一种新的减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，属于药物合成

技术介绍
肥胖病是人体进食的热量多于消耗的热量，多余的热量以脂肪形式存储于体内，当体内脂肪累积过多或异常分布，超过标准休重20%的一种多因素慢性代谢疾病。大量相关证据表明，当机体以脂肪形式存储过多能量时即超过正常生理需要就会对寿命和健康产生不良影响。随着年龄的增长，体脂相应增加，会增加患有心血管疾病的危险，影响内分泌和消化系统，增加癌症发生的慨率。世界卫生组织在1997年将肥胖列为一疾病，为世界四大医学社会问题之一。从上世纪80年代开始，随着经济和科技的飞速发展人们的物质生活水平的改善和饮食结构的不合理，肥胖病像流行病一样传开并且有继续扩大的趋势。我国的肥胖病的发病率也在逐年提高，特别是青少年群体。因此，对治疗肥胖药物的研究越来越受到人们重视。最新的一项大型III期临床试验结果显示，盐酸绿卡色林具有减肥作用，而对心脏瓣膜和肺动脉没有任何影响；相反与别的减肥药不同，绿卡色林在减肥同时，还能改善心率、血压以且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。盐酸绿卡色林减肥的优势井不在疗效，而是在于其安全性明显比现有药物好，此外对于II型糖尿病且有心血管风险因素人群也具有明确的益处，2012年被美国食品与药管局(FDA)批准上市，因此开发盐酸绿卡色林具有很好的市场前景。盐酸绿卡色林英文名为Lorcaserinhydrochloride，CAS号：846589-98-8，中文别名：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，英文别名：(R)-8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinehydrochloride，分子式：C11H14NCl•HCl，分子结构式如下所示：盐酸绿卡色林消旋体(V)及其游离碱---绿卡色林消旋体（VI）是合成盐酸绿卡色林（I）的关键中间体，据文献报道，主要形成了以下几条路线：路线一：CN101123955报道的合成方法以对氯苯乙胺为原料，通过三氟乙酸酐酰化保护氨基、碘代、烯丙基化、Heck反应、加氢还原、氢氧化钠水解等六步反应制得绿卡色林消旋体。此路线为典型的实验室或小试合成方法，存在工艺路线长、原子利用率低、总收率低等缺点。另外，反应中用到价格昂贵的三氟醋酸酐、碘化试剂和钯金属试剂，生产成本高。路线二：CN105367497、CN106496122报道了以对氯苯乙胺为原料，通过Boc酸酐酰化保护氨基、烯丙基化、脱保护、傅克反应（关环）等四步反应制得绿卡色林消旋体（VI）。此路线虽短，但所使用的Boc酸酐价格也较为昂贵，且脱Boc保护基需要用到HCl饱和的乙酸乙酯溶液，产生大量的废气和废酸不利于设备维护。路线三:US20090143576报道了以对氯苯乙醇为起始原料，经溴化、胺化、氯化、傅克反应（关环）得到消旋绿卡色林(VI)。此路线虽然只有四步反应，并且起始原料价格便宜，但所用到溴化试剂三溴化磷、氯化亚砜等试剂为腐蚀性危化品，分子量大，相对用量大，成本高，且会产生较多的废气和废酸，工业污染大；同时在进行取代时，易发生二次取代副反应，总收率偏低。路线四：WO2008070111报道以4-氯苯乙酸为起始原料，在缩合剂3,4,5-三甲氧基苯硼酸催化下与异丙醇胺进行缩合，经酰胺还原、氯代、傅克关环得到消旋绿卡色林(VI)。上述路线第一步使用的苯硼酸缩合剂价格昂贵，后处理周期长，工作量大；第二步酰胺的还原用到到危险的硼氢化钠或硼烷还原剂，且大量用到四氢呋喃等醚类溶剂，该步反应燃爆风险较大，反应溶剂价格较贵，不利于回收套用。氯化亚砜会产生大量的废气和废酸，不利于环境保护。路线五：WO2005019179报道采用对氯苯乙胺为起始原料，与2-氯丙酰氯反应，再经傅克烷基化、还原得到消旋绿卡色林(VI)。该反应路线虽短，但所用的2-氯丙酰氯、硼烷价格较贵，且后者操作不便。关环反应采用反应温度较高为150℃且时间长，导致产生杂质多，分离纯化难度大；第三步反应大量用到四氢呋喃等醚类溶剂，该溶剂价格较高，且易燃易爆，而且不利于回收套用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种工艺简单，安全可靠，质量稳定，成本低、收率高，适宜工业化大生产和有较大社会经济环保效益的减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案实现：本专利技术公开了一种减肥药盐酸绿卡色林中间体（化合物V）的合成工艺，以对氯苯乙胺为原料，用较为便宜的乙酸酐替代传统路线采用的Boc酸酐或三氟乙酸酐经酰化保护氨基，再经烯丙基取代、傅克烷基化、盐酸脱保护得到盐酸绿卡色林消旋体。本专利技术合成路线简单、生产成本低，收率高，是一种适宜工业化大生产的盐酸绿卡色林中间体合成工艺。进一步，依序包括下述步骤:第一步:乙酰化；①将对氯苯乙胺滴加到乙酸酐中,在一定温度下保温反应；②后处理：反应结束，蒸除过量的乙酸酐和副产物乙酸；加入芳烃类有机溶剂，用水洗涤，所含化合物II有机相后不经浓缩直接投入下一步反应；第二步：取代；①往上一步所得有机相中加入一定量的碱，②往上一步所得有机相中加入一定量的相转移催化剂③滴加一定量烯丙基卤代烃，滴加完后保温反应一段时间；④后处理：反应结束，过滤除去剩余的碱；水洗、减压浓缩，得到化合物III。第三步：关环；①将化合物III、路易斯酸催化剂投入卤代烃类溶剂中，在一定温度下进行傅克反应；②后处理：反应结束，用1%稀盐酸、水先后进行洗涤，静置分层，有机相减压浓缩得到化合物IV；第四步：脱保护；①向装有化合物IV的反应釜中加入盐酸，在一定温度下进行脱保护并同时发生成盐反应；②后处理：反应结束，加入碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐中和，经有机溶剂进行萃取，再通入HCl气体析晶，过滤、烘干得到盐酸绿卡色林消旋体。进一步，所述的第一步中，对氯苯乙胺与乙酸酐的投料摩尔比为1:1～5；进一步，所述的第一步中，芳烃类溶剂为甲苯或二甲苯等；进一步，所述的第一步中，反应温度为30～130℃；进一步，所述的第一步中，保温反应时间为0.5～4小时。进一步，所述的第二步中，碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或任意两者的混合物；进一步，所述的第二步中，化合物II与碱的投料摩尔比为1:1～5；进一步，所述的第二步中，相转移催化剂为季铵盐、季鏻盐、聚醚类催化剂；进一步，所述的第二步中，化合物II与相转移催化剂的投料摩尔比为1:0.01～0.2；进一步，所述的第二步中，烯丙基氯代烃为烯丙基氯、烯丙基溴中的一种；进一步，所述的第二步中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，包括：以对氯苯乙胺为原料，用乙酸酐经酰化保护氨基即乙酰化，再经烯丙基取代、傅克烷基化即关环、盐酸脱保护得到盐酸绿卡色林中间体——盐酸绿卡色林消旋体；反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种减肥药盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，包括：以对氯苯乙胺为原料，用乙酸酐经酰化保护氨基即乙酰化，再经烯丙基取代、傅克烷基化即关环、盐酸脱保护得到盐酸绿卡色林中间体——盐酸绿卡色林消旋体；反应式如下：

。


2.根据权利要求1所述的盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，其特征在于，
第一步:乙酰化

；

将对氯苯乙胺滴加到乙酸酐中,反应温度为30～130℃；保温反应时间为0.5～4小时；
②后处理：反应结束，蒸除过量的乙酸酐和副产物乙酸；加入芳烃类有机溶剂，用水洗涤，所含化合物II有机相后不经浓缩直接投入下一步反应。


3.根据权利要求1所述的盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，其特征在于，第二步：取代

；
①往上一步所得有机相中加入一定量的碱，化合物II与碱的投料摩尔比为1:1～5；
②往上一步所得有机相中加入一定量的相转移催化剂，化合物II与相转移催化剂的投料摩尔比为1:0.01～0.2；
③滴加一定量烯丙基卤代烃，化合物II与烯丙基氯代烃的投料摩尔比为1:1～5；滴加完后，反应温度为20～100℃；
反应时间为2～20小时；
④后处理：反应结束，过滤除去剩余的碱；水洗、减压浓缩，得到化合物III。


4.根据权利要求1所述的盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，其特征在于，第三步：关环

；
①将化合物III、路易斯酸催化剂投入卤代烃类溶剂中，化合物III与路易斯酸催化剂投料摩尔比为1:1～5；关环反应温度为50～150℃，关环反应时间为1～8小时；
②后处理：反应结束，用1%稀盐酸、水先后进行洗涤，静置分层，有机相减压浓缩得到化合物IV。


5.根据权利要求1所述的盐酸绿卡色林中间体的合成工艺，其特征在于，第四步：脱保护

；...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建，邓斐，冷志，
申请(专利权)人：江西博雅欣和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36