靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物D/A及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种基于靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物D/A及其应用。将达沙替尼与阿司匹林联合应用，对于下调或清除机体衰老细胞具有极其优异的效果，从而可应用于清除组织微环境中的损伤细胞如化疗或辐射治疗后的受损细胞，也可应用于清除随年龄增长而自然衰老的细胞，从而延长机体的生存时间。

Anti-aging drug D / a targeting aging cells in tissue microenvironment and its application

【技术实现步骤摘要】
靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物D/A及其应用
本专利技术属于生物医学领域，更具体地，本专利技术涉及基于靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物D/A及其应用。
技术介绍
体内条件下衰老细胞会持续存在，并对周围细胞产生长期的影响。这主要是因为衰老细胞往往会发展为一种名为衰老相关分泌表型(senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP)，使得这些细胞持续分泌大量促炎和微环境重塑分子。通过转录分析发现，与癌细胞一样，衰老细胞增强了“促生存网络”相关因子的表达，从而帮助它们抵抗细胞凋亡或其它形式的程序性细胞死亡。细胞衰老通常表现为核膜内折，染色质固缩，脂褐质积累，细胞体积增大，细胞核变大，β-半乳糖苷酶活性上升以及分泌多种因子等。细胞衰老由一种或多种因素触发，激活下游的多条信号通路。除了进入永久性增殖停滞，衰老细胞常关系到许多病理学特征，包括局部炎症。细胞衰老会发生于受损细胞，并防止其在生物体内增殖。在各种外界刺激和内部因素影响下，细胞损伤可以导致明显的细胞衰老迹象；当损伤累积和达到一定的限度，组织中呈现各种肉眼可辨的组织退行变化和生理上的衰老表型。随着年龄的增长，多数器官和组织中的衰老细胞会增多；临床条件下，这类细胞还会出现在与许多慢性疾病相关的器官中，以及放化疗之后。细胞衰老是指细胞失去功能(包括分裂和复制能力)但仍抵抗死亡的过程，已被证明可驱动多种与年龄有关的疾病，如骨质疏松、骨关节炎、动脉粥样硬化和特发性肺纤维化等。2015年，美国斯克里普斯研究所(TSRI)、梅奥诊所和其它机构的一个研究小组，报道了一类新的药物，可在动物模型中显著减缓老化过程，缓解虚弱症状，改善心脏功能，延长健康寿命。科学家将这类新的药物统称为“senolytics”。进一步的细胞培养实验表明，这些化合物确实可选择性地诱导衰老细胞的死亡。有趣的是，这两种化合物有不同的特异性，即达沙替尼(dasatinib)可消除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素(quercetin)则能更有效地对抗衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞；总的来说，两者的结合方是更有效的。然而，国际范围内大量后续研究则表明，这种方法在人类正式使用前，还需要更多的测试。除了这两种药物可能在长期治疗时带来一些未知的副作用，更因其无法对组织微环境中占据数量更多的成纤维细胞等基质细胞群予以有效清除，而使其适用性和实际效果受到限制。因此，本领域还需要进一步寻找抗衰老的有效药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供基于靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物D/A及其应用。在本专利技术的第一方面，提供组合物在制备下调(包括抑制)或清除衰老细胞的药物或制剂中的用途；其中，所述的组合物包括达沙替尼和阿司匹林。在一个优选例中，所述的细胞包括：自然衰老细胞；或受损细胞；较佳地为组织微环境中的受损细胞；更佳地为化疗或辐射治疗后的受伤细胞。在另一优选例中，所述的辐射治疗包括：电离辐射，α、β或γ射线治疗。在另一优选例中，所述细胞不包括(或，基本不包括)增殖态细胞。在本专利技术的另一方面，提供组合物在制备延长机体生存期(寿命)的药物或制剂中的用途；其中，所述的组合物包括达沙替尼和阿司匹林。在一个优选例中，所述的组合物还用于：降低衰老相关分泌表型(SASP)和细胞衰老标志性因子的水平；较佳地，所述的标志性因子包括(但不限于)：IL6、IL8、MCP2、CXCL1、GM-CSF、MMP3、AREG、SFRP2、ANGPTL4、IL1a(SASP标志因子)，p16INK4a、p21CIP1(细胞衰老标志因子)。在另一优选例中，所述的组合物还用于：提高机体机能，避免多个器官共济失调。在另一优选例中，所述的组合物中，按照摩尔比或质量比，达沙替尼:阿司匹林为1:(2～100)；较佳地为1:(4～80)；更佳地为1:(5～50)。在另一优选例中，按照摩尔比或质量比，达沙替尼:阿司匹林为1:6；1:8；1:10；1:12；1:15；1:20；1:30；1:50；1:60；1:70；1:90等。在另一优选例中，达沙替尼在组合物中的终浓度为1nM～10mM，如10nM、100nM、1uM、10uM、100uM、1mM。在本专利技术的另一方面，提供一种用于下调或清除衰老细胞的药物组合物，其包括达沙替尼和阿司匹林。在一个优选例中，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，按照摩尔比或质量比，达沙替尼:阿司匹林为1:(2～100)；较佳地为1:(4～80)；更佳地为1:(5～50)。在本专利技术的另一方面，提供所述的药物组合物的用途，用于制备下调或清除衰老细胞的药盒或试剂盒。在本专利技术的另一方面，提供用于下调或清除衰老细胞的药盒或试剂盒，其包括所述的药物组合物。在本专利技术的另一方面，提供用于下调或清除衰老细胞的药盒或试剂盒，其包括容器1及容器2，分别装有达沙替尼和阿司匹林；较佳地，按照摩尔比或质量比，达沙替尼:阿司匹林为1:(2～100)；较佳地为1:(4～80)；更佳地为1:(5～50)。在另一优选例中，所述的组合物、药盒或试剂盒中，以达沙替尼和阿司匹林为活性成分，其它成分为药学载体或赋形剂等。在另一优选例中，所述的组合物仅由达沙替尼和阿司匹林组成。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型是：口服剂，注射剂，输液剂，片剂，粉剂，胶囊剂，丸剂；较佳地为口服剂。在本专利技术的另一方面，提供一种下调或清除衰老细胞的方法，包括以组合物处理衰老细胞；其中，所述的组合物包括达沙替尼和阿司匹林。在本专利技术的另一方面，提供阿司匹林的用途，用于促进达沙替尼下调或清除衰老细胞的活性或延长机体生存期的活性；或在本专利技术的另一方面，提供阿司匹林的用途，用于制备促进达沙替尼下调或清除衰老细胞活性或延长机体生存期活性的药物或制剂。在本专利技术的另一方面，提供一种促进达沙替尼下调或清除衰老细胞的活性的方法，包括将阿司匹林与达沙替尼联合应用。在另一优选例中，上述各用途或方法为不以临床疾病治疗为直接目的的。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1、人源前列腺原代基质细胞系PSC27经过化疗药物BLEO处理之后第7天，以RNA-Seq进行全转录组测序，发现大量SASP因子呈现上调趋势。星号指示处为BCL2A1和SERPINB2。图2、使用SA-β-Gal染色技术对PSC27细胞进行分析。左，代表性染色图片，上下分别为增殖态(PRE)和衰老(SEN)细胞，标尺20μm；右，基于每组100个细胞的统计学比较。***，P<0.001。图3、通过BrdU染色确定细胞分裂和增殖状态。基于每组100个细胞的统计学比较。***，P<0.001。图4、经过免疫荧光染色之后对DNA损伤程度进行平行比较。一抗为γH2AX；根据最终每个细胞核中DNAdam本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物在制备下调或清除衰老细胞的药物或制剂中的用途；其中，所述的组合物包括达沙替尼和阿司匹林。/n

【技术特征摘要】
1.组合物在制备下调或清除衰老细胞的药物或制剂中的用途；其中，所述的组合物包括达沙替尼和阿司匹林。


2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的细胞包括：
自然衰老细胞；或
受损细胞；较佳地为组织微环境中的受损细胞；更佳地为化疗或辐射治疗后的受伤细胞。


3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞不包括增殖态细胞。


4.组合物在制备延长机体生存期的药物或制剂中的用途；其中，所述的组合物包括达沙替尼和阿司匹林。


5.如权利要求1～4任一所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于：降低衰老相关分泌表型和细胞衰老标志性因子的水平；较佳地，所述的标志性因子包括：SASP标志因子IL6、IL8、MCP2、CXCL1、GM-CSF、MMP3、AREG、SFRP2、ANGPTL4或IL1a；细胞衰老标志因子p16INK4a或p21CIP1。


6.如权利要求1～4任一所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于：提高机体机能，避免多个器官共济失调。


7.如权利要求1～4任一所述的用途，其特征在于，所述的组合物中，按照摩尔比或质量比，达沙替尼:阿司匹林为1:(2～100)；较佳地为1:(4～80)；更佳地为1:(5～...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宇，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31