一种高纯度轮环藤宁的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度轮环藤宁的制备方法。本发明专利技术以二乙烯三胺和N‑苄基二乙醛胺为主要原料，加入干燥剂，吸收产生的水，促进亚胺生成，同时通入氢气迅速将亚胺还原，避免亚胺的分解使反应更加彻底。该方法步骤简单，成本低，收率高，对设备要求低，绿色环保，适合工业化生产。

A preparation method of high purity Rotundine

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度轮环藤宁的制备方法
本专利技术涉及一种高纯度轮环藤宁的制备方法，属于医药

技术介绍
轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)是非常重要的合成诊断试剂和药物合成中间体。其用于清除人体内结石，抑制心肌缺血性再灌注引起的损失，尤其是作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与离子构成非常稳定的络合物，例如用于合成造影剂钆布醇，钆特醇，对颅脑和脊髓磁共振造影成像，能够准确地确定肿瘤等病灶的确切位置。在医学研究领域有巨大潜力，前景广阔。轮环藤宁，结构式如下所示：目前合成轮环藤宁的方法主要有以下几种：1、Stetter合成法采用乙二胺二乙酰氯的二对甲苯磺酰胺衍生物与乙二胺进行缩合，再经过还原反应和脱去保护基的反应得到目标产物。这种方法的原料较贵，不容易获得，且在高度稀释的条件下进行反应，这就需要消耗大量的溶剂，操作不便，收率不高。2、Richman-Atkins合成法Richman-Atkins合成法是以二乙三胺和二乙醇胺为起始原料，分别经对甲苯磺酰化、关环、脱保护基、成盐和碱化游离等5步反应制成。该方法克服了高稀释的条件限制，节省了溶剂，引入对甲苯磺酰基不仅补偿了仲胺的质子的酸性，使成盐反应可以在温和的条件下进行，而且充当氮原子的保护基，使氮原子只能进行单烷基化反应，收率有一定的提高，但是要使用浓硫酸脱保护基，盐酸置换硫酸盐，再碱中和，酸碱废水及含盐废水量巨大，环保不友好。1995年I.Meunier等人对Richman-Atkins合成法进行改进，以三乙烯四胺为原料经过甲苯磺酰化、关环反应、脱保护基、酸化、碱化，然后萃取得到目标化合物。上述方法可以一锅法进行，操作步骤得到简化，但是未改变用浓硫酸脱保护基的弊端，实际意义不大。3、Weisman合成法Weisman合成法是二硫代草酰胺成盐后与三乙烯四胺反应，然后水解得到目标产物。此方法虽然只有三步反应，产率也不低，但是原料二硫代草酸酰胺比较昂贵，且在第一步放出有毒气体硫化氢。扩环反应中用到二异丁基氢化铝遇水剧烈反应生成氢气，因此反应条件要求绝对无水，操作时要格外地小心，不利于环保及工业化生产。后人又有改进，但是仍未在根本上解决问题。4、乙二醛缩合法乙二醛缩合法是用40％乙二醛水溶液和三乙烯四胺发生缩合反应得到四种不同构型的产物，再与1,2-二溴乙烷进行环合反应，最后用过量的一水合二乙胺加热20个小时左右去除保护，经盐酸处理即可得到轮环藤宁盐酸盐。Rolfwd等人在此方法的基础上改进，如用价格低廉的乙二胺为原料，用羟胺替代一水合乙二胺去除保护，产率有所提高，且成本有所降低，但是这些改变在根本上没有太大的改变，氧化和水解的时间仍然都超过20个小时，而且还需要高压水解，给操作带了不便，且成本有所增加，所以此法仍有待改进。5、草酸二乙酯缩合法草酸二乙酯缩合法采用二乙烯四胺和草酸二乙酯通过缩合反应，然后用硼烷还原得到轮环藤宁，此法原料易得，反应条件温和，产品后处理比较简单，但是产率不高，尤其是关环反应的产率较低，不适合工业化生产。另外，秦华利等人用BOC保护的二乙烯三胺和二碳酸二叔丁酯缩合成环得酰胺化合物，加入四氢铝锂还原，再加入稀盐酸水解，加入氯化钠至饱和析出产品。该方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高。但是四氢铝锂价格高，遇水即爆炸性分解，使用极其不便，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种高纯度轮环藤宁的制备方法。该方法以二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺为主要原料，加入干燥剂，吸收产生的水，促进亚胺生成，同时通入氢气迅速将亚胺还原避免亚胺的分解使反应更加彻底。该方法步骤简单，成本低，收率高，对设备要求低，绿色环保，适合工业化生产。本专利技术的技术方案是：一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，将二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺加入到反应溶剂中，再加入干燥剂及钯炭搅拌均匀；在10～15℃下通入氢气反应3～5h，当检测反应原料消失后，抽滤除掉干燥剂及钯炭；蒸除溶剂，加入甲苯重结晶得高纯度轮环藤宁。所述干燥剂为氯化钙、硫酸钠或者碳酸钾中的至少一种。干燥剂用量为N-苄基二乙醛胺摩尔量的10～20％。所述钯炭，含量为5％～10％，其用量为N-苄基二乙醛胺质量的2～8％。所述反应溶剂为四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃中的一种或两种。所述二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺的摩尔比为1～1.1:1。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术加入干燥剂，吸收产生的水，促进亚胺生成，同时通入氢气迅速将亚胺还原，避免亚胺的分解使反应更加彻底。2、本专利技术不需要苛刻的反应条件或昂贵的反应原料就能使反应很彻底，避免大量硫酸的使用，废水废液产生少，对环境友好。3、本专利技术的产品收率达到了93％以上，纯度99.1％以上，反应条件温和，杂质少，产物纯度高，反应时间短，操作简便，钯炭可回收套用环境友好，特别适合工业化生产。具体实施方式以下实例是对本专利技术的进一步说明，但是本专利技术并不局限于此。实施例1：取191gN-苄基二乙醛胺，103g二乙烯三胺，1200ml四氢呋喃，20g氯化钙，10g10％钯炭加入2000ml反应瓶中，通入氢气于10℃反应5h，GC检测反应完毕后，抽滤，滤液经常压回收四氢呋喃后加入1500ml甲苯，重结晶，50℃减压烘干得到产品160.3g，收率93.0％，纯度99.5％。实施例2：取382gN-苄基二乙醛胺，225g二乙烯三胺，2000ml2-甲基四氢呋喃，50g碳酸钾，30g5％钯炭加入5000ml反应瓶中，通入氢气于15℃反应4h，GC检测反应完毕后，抽滤，滤液经常压回收2-甲基四氢呋喃后加入2500ml甲苯，重结晶，50℃减压烘干得到产品327.1g，收率94.9％，纯度99.3％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，将二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺加入到反应溶剂中，再加入干燥剂及钯炭搅拌均匀；在10～15℃下通入氢气反应3～5h，当检测反应原料消失后，抽滤除掉干燥剂及钯炭；蒸除溶剂，加入甲苯重结晶得高纯度轮环藤宁。/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，将二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺加入到反应溶剂中，再加入干燥剂及钯炭搅拌均匀；在10～15℃下通入氢气反应3～5h，当检测反应原料消失后，抽滤除掉干燥剂及钯炭；蒸除溶剂，加入甲苯重结晶得高纯度轮环藤宁。


2.如权利要求1所述的一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，所述干燥剂为氯化钙、硫酸钠或者碳酸钾中的至少一种。


3.如权利要求2所述的一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，按摩尔比计，所述干燥剂用量为N-苄基二乙醛胺摩尔量的10～20％。

【专利技术属性】
技术研发人员：昝金行，李太同，赵希伟，刘茂盛，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37