一种福多司坦的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种福多司坦的合成方法，属生物医药产业领域。以L‑半胱氨酸与丙烯醛为原料，在酸性水溶液中，进行Michael加成反应，之后加入硼氢化钠还原，一锅法合成福多司坦，重结晶得到高纯度的福多司坦。本制备方法反应条件温和可控，产品收率95%，液相纯度99.8%。

A synthetic method of fludostame

【技术实现步骤摘要】
一种福多司坦的合成方法
本专利技术涉及一种高纯度福多司坦的合成方法，属生物医药产业领域。
技术介绍
福多司坦(Fudosteine)，由日本三菱制药株式会社和S.S制药株式会社研制具有司坦(steine)基本骨架的一类具有祛痰作用的半胱氨酸衍生物，对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用：抑制呼吸道上皮细胞增生，使痰中海藻糖/唾液酸的比值正常化，恢复纤毛输送气道分泌液的状态，并有抗炎作用；具有药效强，副作用小，适应症广，市场潜力大等优点，适用于支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张症、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型分枝杆菌感染、弥漫性细支气管炎等慢性呼吸系统疾病的祛痰。福多司坦，化学名为(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，分子量179.24，CAS：13189-98-5，分子式为C6H13NO3S，结构式如下：。目前根据文献报道的合成福多司坦的方法主要有四种：（1）碱性条件下，L-半胱氨酸与卤代丙醇反应。中国专利（CN101851185）报道了一种在碱性条件下采用L-半胱氨酸与卤代丙醇反应合成福多司坦的方法。该方法中所用到原料高纯度卤代丙醇相较丙烯醛，价格昂贵，成本费用增加，且反应生成的无机盐与产品混合较难出去。精制多次，降低福多司坦收率，不适宜工业化生产。（2）L-半胱氨酸与烯丙醇的反应。中国专利（CN103113273A、CN105968035A）等采用L-半胱氨酸与烯丙醇为原料，在光或过氧化物等自由基引发剂条件下合成福多司坦。该方法产品中得到的盐类杂质较多，存在质量风险。（3）L-半胱氨酸与氧杂环丁烷的反应。中国专利（CN105461603A）报道了一种在碱性条件下，以L-半胱氨酸和氧杂环丁烷为原料，加热促进反应进行合成福多司坦的方法，该方法需要用强酸调节pH值，反应时间较长，操作较复杂。（4）L-半胱氨酸与卤代丙基乙酸酯的反应。中国专利（CN108586298A）中以L-半胱氨酸和卤代丙基乙酸酯为原料，反应过程中需用强酸调节pH且萃取溶剂用量大，且卤代丙基乙酸酯价格昂贵，增加成本。
技术实现思路
本专利技术针对福多司坦制备中所存在的缺陷，提供了一种工艺简单，反应条件温和可控，一锅法合成高纯度福多司坦的方法。本专利技术的技术方案是一种合成福多司坦的方法，其特征在于以L-半胱氨酸和丙烯醛为原料，经Michael加成，一锅法加入硼氢化钠还原合成福多司坦。本专利技术，更为详细的制备福多司坦的方法，可以通过以下步骤：（1）Michael加成反应：在25-35℃下，取L-半胱氨酸于四口瓶中，加入水，机械搅拌下滴加酸，滴毕，再滴加丙烯醛，继续搅拌一段时间后，液相中控直至反应完毕。（2）还原反应：向体系中加入计量的硼氢化钠，在15-25℃下搅拌，直至反应完毕。浓缩溶剂，得到福多斯坦粗品，再用乙醇水溶液重结晶得到高纯度福多司坦。本专利技术，优选的，所述的加成反应中的酸为乙酸；所述的pH值范围为3.0-3.5。本专利技术，优选的，L-半胱氨酸与丙烯醛的摩尔比为1:1.5-2.0。本专利技术，优选的，所述还原反应中L-半胱氨酸与硼氢化钠的摩尔比为1:0.8-1。本专利技术，优选的，加成反应温度为25-35℃；还原反应温度为15-25℃。本专利技术的有益效果：以L-半胱氨酸和丙烯醛为原料成本低廉，工艺简单，反应条件温和可控，一锅法合成，收率95%，纯度99.8%；中国专利（CN101851185）报道以L-半胱氨酸和3-氯-1-丙醇为原料合成福多司坦的方法中，收率仅为90%，纯度99%，本专利技术是一种合成高纯度福多司坦的新方法。具体实施方式实施例1：在25-35℃条件下，在250mL四口瓶中加入L-半胱氨酸（24.2g，0.2mol），加入60mL水，机械搅拌下滴加乙酸，调节pH=3.2，反应1h后，向体系中滴加丙烯醛（16.8g，0.3mol），滴毕，反应10h，液相中控，直至反应完毕；在15-25℃下，分批加入硼氢化钠（7.6g，0.2mol）于体系中，继续搅拌2h后，用NaOH溶液调节pH=6，浓缩溶剂得到粗品福多司坦；再向粗品中加入一定比例乙醇水溶液300mL，加热到45℃全部溶解搅拌30min，之后室温冷却搅拌30min后过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤饼干燥，得到精制的福多司坦34.3g，纯度99.7%，收率95.8%。实施例2：在25-35℃条件下，在250mL四口瓶中加入L-半胱氨酸（24.2g，0.2mol），加入60mL水，机械搅拌下滴加乙酸，调节pH=3.2，反应1h后，向体系中滴加丙烯醛（22.4g，0.4mol），滴毕，反应10h，液相中控，直至反应完毕；在15-25℃下，分批加入硼氢化钠（7.6g，0.2mol）于体系中，继续搅拌2h后，用NaOH溶液调节pH=6，浓缩溶剂得到粗品福多司坦；再向粗品中加入一定比例乙醇水溶液300mL，加热到45℃全部溶解搅拌30min，之后室温冷却搅拌30min后过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤饼干燥，得到精制的福多司坦33.8g，纯度99.8%，收率94.4%。实施例3：在25-35℃条件下，在250mL四口瓶中加入L-半胱氨酸（24.2g，0.2mol），加入60mL水，机械搅拌下滴加乙酸，调节pH=3.2，反应1h后，向体系中滴加丙烯醛（19.6g，0.35mol），滴毕，反应10h，液相中控，直至反应完毕；在15-25℃下，分批加入硼氢化钠（7.6g，0.2mol）于体系中，继续搅拌2h后，用NaOH溶液调节pH=6，浓缩溶剂得到粗品福多司坦；再向粗品中加入一定比例乙醇水溶液300mL，加热到45℃全部溶解搅拌30min，之后室温冷却搅拌30min后过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤饼干燥，得到精制的福多司坦34.5g，纯度99.8%，收率96.3%。实施例4在25-35℃条件下，在250mL四口瓶中加入L-半胱氨酸（24.2g，0.2mol），加入60mL水，机械搅拌下滴加乙酸，调节pH=3.2，反应1h后，向体系中滴加丙烯醛（19.6g，0.35mol），滴毕，反应10h，液相中控，直至反应完毕；在15-25℃下，分批加入硼氢化钠（6.1g，0.16mol）于体系中，继续搅拌2h后，用NaOH溶液调节pH=6，浓缩溶剂得到粗品福多司坦；再向粗品中加入一定比例乙醇水溶液300mL，加热到45℃全部溶解搅拌30min，之后室温冷却搅拌30min后过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤饼干燥，得到精制的福多司坦34.0g，纯度99.7%，收率95.0%。实施例5在25-35℃条件下，在250mL四口瓶中加入L-半胱氨酸（24.2g，0.2mol），加入60mL水，机械搅拌下滴加乙酸，调节pH=3.2，反应1h后，向体系中滴加丙烯醛（19.6g，0.35mol），滴毕，反应10h，液相中控，直至反应完毕；在15-25℃下，分批加入硼氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种福多司坦的合成方法如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种福多司坦的合成方法如下：



a加成反应：在水溶液中加入酸调节pH值到一定范围，L-半胱氨酸和丙烯醛发生加成反应得到中间体F-1；
b还原反应：F-1经硼氢化钠还原得到福多司坦。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的加成反应中的酸为乙酸；所述的pH值范围为3.0-3.5。

【专利技术属性】
技术研发人员：韩浩吉，王秋芬，郑庚修，高令峰，张启龙，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东;37