一种组织封闭组合物、组织封堵胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种组织封闭组合物、组织封堵胶及其制备方法。该组织封闭组合物包括含有明胶预聚体的第一剂和含碳二亚胺的第二剂，所述第一剂中明胶预聚体的粘度为5000～30000cps，所述第一剂明胶预聚体中的明胶与第二剂中碳二亚胺的质量比为10~500:1。本发明专利技术的组织封堵胶通过具有一定力学强度和交联结构的明胶预聚体与碳二亚胺二次交联，封堵于创口位置，减少了碳二亚胺的使用，无交联剂残留，具有良好的生物相容性，封堵使用过程中二次交联迅速，且密封强度不低于45Kpa，体积伸长率不低于500%，封堵效果优异，可以针对微小动脉、静脉出血以及脏器出血快速封堵止血。

A tissue sealing composition, a tissue sealing adhesive and a preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
一种组织封闭组合物、组织封堵胶及其制备方法
本专利技术涉及生物止血材料
，更具体地，涉及一种组织封闭组合物、组织封堵胶及其制备方法。
技术介绍
外科手术中较大的创口通常需要医用缝线对其进行吻合封闭，后续为防止伤口渗血或感染，会采用组织封堵胶对缝隙进行填充和封闭，对于一些组织间小的缝隙，可直接采用组织封堵胶闭合。目前临床上有Focalseal、Progel、Bioglue等产品已经获得欧美国家的使用批准，作为传统缝合手段的辅助或代替取得较好的效果。但现阶段，对于组织封闭胶的使用效果却远不如预期。为了防止创口因张力过大而破裂，组织封堵胶通常要求能与组织有效粘合，提供足够牵引力。同时，因为是直接作用于人体，为了避免引起感染及排异反应等副作用，组织封堵胶还要求足够的生物相容性，这样更有助于机体修复，可以进一步摆脱缝线及打钉等方式的束缚。明胶是由动物皮肤、骨、肌膜、肌肉等结缔组织中的胶原部分降解而成为白色或淡黄色、半透明、微带光泽的薄片或粉粒。其组成中水分和无机盐大约占16%，蛋白含量占82%以上。与母体胶原类似，明胶由18种氨基酸组成，其中亚氨基酸Pro和Hyp的含量较高。明胶凝胶中的类三螺旋结构主要靠分子内氢键和氢键水合维系，Pro的氨基、Hyp的羟基与其它氨基酸侧链基团及水分子均可形成氢键，利于类三螺旋结构的稳定，同时也容易被活化交联，形成稳定的三维网络结构，因此可以用于组织结构的封堵中。但明胶材料需要经过交联才能获得足够的强度性能，提供一定的组织牵引粘合力，目前，Bio-Glue可以做为血管手术缝合后的封闭辅助手段被广泛应用，但使用戊二醛对基质材料进行交联，降解存在明显的致癌风险，生物相容性较差。因此，提供一种能够同时满足交联力学性能，又具有很好的生物相容性的组织封堵胶具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有组织封闭材料在生物相容性和力学性能方面的不足，提供一种组织封闭组合物，包括具有一定聚合强度和粘度的明胶预聚体第一剂和聚合交联剂碳二亚胺第二剂，通过第一剂和第二剂的联合作用达到组织封闭材料的力学性能要求。本专利技术的另一目的在于提供一种组织封堵胶，该组织封堵胶通过将具有一定力学强度和粘度的明胶预聚体和交联剂碳二亚胺同步挤出交联，清洗除去游离的碳二亚胺制备得到，所述组织封堵胶交联剂残留量少，具有良好的生物相容性，且力学性能优异，封堵效果好。本专利技术的目的是提供一种上述组织封堵胶的制备方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种组织封闭组合物，包括含有明胶预聚体的第一剂和含有碳二亚胺的第二剂，所述第一剂中明胶预聚体的粘度为5000～30000cps，所述第一剂明胶预聚体中的明胶与第二剂中碳二亚胺的质量比为10~500:1。其中，制备所述明胶预聚体的预聚交联剂为生物相容性交联剂。本专利技术的组织封闭组合物包括明胶预聚体与碳二亚胺交联剂，一方面先形成的预聚体明胶具有一定的交联强度，有利于减少二次交联过程交联剂的使用量，且使用生物相容性交联剂预聚合后，所得到预聚体连接形成块状的微观结构，阻挡了后续部分碳二亚胺交联剂进入反应体系，减少了交联剂的残存空间，从而减少最终产品组织封堵胶中的碳二亚胺残留量。另一方面，明胶预聚体相对于明胶具有一定交联结构且黏度显著上升，二次交联后的明胶材料更容易形成具有粘附行为的网络交联结构，并且有利于缩短二次交联过程所需要的时间。本专利技术的明胶预聚体具有一定的交联结构和力学性质，当与少量的具有高反应活性的水溶性碳二亚胺混合后即可迅速交联为凝胶结构、膜结构，交联结构具有不低于45Kpa的密封强度，不低于500%的体积伸长率，可以用于较大量的动脉出血的封堵以及气管等部位的封堵。优选地，所述明胶预聚体的粘度为10000~30000cps。明胶预聚体粘度的测定方法为：将待测试样至于烧杯中,使用KJ-6050便携式粘度计对试样进行测量，并记录测试结果。注，1cps=1mPas。更优选地，所述明胶预聚体的粘度为10000cps。优选地，所述第一剂明胶预聚体中的明胶与第二剂中的碳二亚胺的质量比为100:1。优选地，所述第一剂明胶预聚体中，明胶与预聚合交联剂的质量比为5~25:1。优选地，所述第二剂的碳二亚胺为质量分数为0.1~5%的水溶液。优选地，所述碳二亚胺为质量分数为1%的水溶液。优选地，所述明胶预聚体是由明胶经谷氨酰胺转氨酶和/或京尼平预聚合交联制成。TG酶或京尼平为人体组织可接受、可代谢的蛋白质或多糖类物质，该类物质的参与不会增加终产物对生物体的刺激，避免了可能产生的剧烈的炎症反应，同时该类物质的交联反应较为温和，过程可控，不会导致体系黏度剧烈的升高。但只使用TG酶或京尼平作为生物交联剂一步交联得到组织封堵胶，交联时间长，不利于临床使用，且最终产品的力学强度较弱。一种组织封堵胶，所述组织封堵胶由第一剂和第二剂同步挤出交联，交联后除去游离的碳二亚胺制备得到。本专利技术通过预交联明胶溶液得到粘度为5000~30000cps的明胶预聚体，进一步通过具有高反应活性的水溶性碳二亚胺对预交联的明胶溶液进一步交联，交联后除去游离的碳二亚胺获得可紧密粘附于组织表面的明胶基组织封堵胶。其中交联剂碳二亚胺的去除可以采用大量缓冲溶液冲洗，冲洗的过程中可以将最终产品体系中大部分游离的水溶性碳二亚胺冲洗脱离创口，因此可以避免材料对组织的刺激。一种上述组织封堵胶的制备方法，包括如下步骤：S1.制备含有明胶预聚体的第一剂：分别配制明胶溶液和预聚合交联剂溶液，将预聚合交联剂溶液滴加至明胶溶液中，搅拌聚合得到明胶预聚体，粘度为5000～30000cps；S2.配制含有碳二亚胺水溶液的第二剂；S3.将明胶预聚体和碳二亚胺水溶液同步挤出混合，得到胶状物，然后除去游离的碳二亚胺，即得所述组织封堵胶。优选地，S1中所述明胶溶液的质量分数为20~50%，明胶与预聚合交联剂的质量比为5~25:1。明胶溶液的配制方法为：将明胶与水混合搅拌，置于40℃~80℃下溶解完全即得到相应质量分数的明胶溶液，所述溶解温度优选50℃。值得注意的是，预聚合交联剂TG酶和/或京尼平的用量是明胶预交联的关健参数，用量过小，预交联程度不够，二次交联需要的EDC用量大，影响组织封闭胶产品的生物相容性；用量过大会导致明胶预交联过度，使得明胶预聚体粘度过高，流动性能差，不利于封堵胶到达组织间小的缝隙甚至无法顺利从注射器中挤出。优选地，S1中所述明胶溶液的质量分数为40%，明胶与预聚合交联剂的质量比为10:1。优选地，S1中所述预聚合交联剂的滴加速度为0.1~10mL/s。滴加速度更优选为2mL/s。优选地，S1中所述搅拌聚合的速度为100~2000r/min，温度为35~38℃。交联剂引发交联反应非常的迅速，一次性加入容易导致体系内反应交联度不均匀，边搅拌边逐滴加入可以尽量使体系交联均匀，所述搅拌的速度最优选为500r/min。明胶在低温状态会降低甚至丧失流动本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组织封闭组合物，其特征在于，包括含有明胶预聚体的第一剂和含有碳二亚胺的第二剂，所述第一剂中明胶预聚体的粘度为5000～30000cps，所述第一剂明胶预聚体中的明胶与第二剂中的碳二亚胺的质量比为10~500:1。/n

【技术特征摘要】
1.一种组织封闭组合物，其特征在于，包括含有明胶预聚体的第一剂和含有碳二亚胺的第二剂，所述第一剂中明胶预聚体的粘度为5000～30000cps，所述第一剂明胶预聚体中的明胶与第二剂中的碳二亚胺的质量比为10~500:1。


2.如权利要求1所述组织封闭组合物，其特征在于，所述第一剂明胶预聚体中，明胶与预聚合交联剂的质量比为5~25:1。


3.如权利要求1所述组织封闭组合物，其特征在于，所述第二剂中的碳二亚胺为质量分数为0.1~5%的水溶液。


4.如权利要求1所述组织封闭组合物，其特征在于，所述明胶预聚体是由明胶经谷氨酰胺转氨酶和/或京尼平预聚合交联制成。


5.一种组织封堵胶，其特征在于，所述组织封堵胶由权利要求1~4任一项所述第一剂和第二剂同步挤出交联，交联后除去游离的碳二亚胺制备得到。


6.一种权利要求5所述组织封堵胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张馨之，马骋，邓坤学，袁玉宇，
申请(专利权)人：广州迈普再生医学科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44