使用脂肪特异性蛋白27（FSP27）组合物调节游离脂肪酸通量的方法技术

描述了用于治疗和/或预防与胰岛素抗性、肥胖、炎症和血脂异常有关的代谢性疾病和状况的方法和FSP27组合物。

Method for adjusting the flux of free fatty acids using the composition of fat specific protein 27 (fsp27)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用脂肪特异性蛋白27(FSP27)组合物调节游离脂肪酸通量的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月15日提交的美国临时申请流水号62/520,015的优先权，其全部公开内容通过提述明确并入本文。关于联邦资助的研究的声明本专利技术不是在政府的任何支持下完成的，政府对本专利技术享有某些权利。序列表本申请包含序列表，该序列表已以ASCII格式电子提交，并通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2018年6月13日，名为3834_59135-US-PCT-US-17021_SL.txt，大小为12,965字节。专利技术背景肥胖已经成为主要的公共健康问题，目前有69％的美国人口和全球超过20亿人表征为超重或肥胖。美国医学学会最近正式将肥胖列为主要疾病，突显了肥胖对公共健康的严重负面影响。尽管很多工作都集中在肥胖预防上，但该办法可能为时已晚，因为我们已经面对数百万有形成糖尿病和其他肥胖相关共病的高风险的肥胖成年人。尤其是极端肥胖的美国人的数量正以创纪录的速度增长，而且没有放缓的迹象。肥胖与异位脂肪蓄积、脂毒性、脂肪组织功能障碍和炎症有关，这些一起牵涉到胰岛素抗性和2型糖尿病的机制。已经确立的是，肥胖中存在受损的脂肪储存和分解，从而导致循环游离脂肪酸(FFA；也称为未酯化脂肪酸)增加。高水平的循环FFA是脂毒性的主要风险因素。这些FFA的异位沉积损害各种组织和器官(如肝、肌肉和胰腺)中的胰岛素信号传导，且在2型糖尿病和/或肥胖患者中引发胰岛素抗性。脂肪特异性蛋白27(FSP27)也称为CIDEC(细胞死亡诱导DFFA样效应子C)，已被鉴定为与脂肪细胞中的脂滴关联。它是一种胞内蛋白质，还显示在肌肉和肝脏组织中表达。FSP27在脂肪生成过程中显著上调，并在脂肪组织中高表达。脂肪细胞中FSP27的消耗导致脂肪分解增加，从而导致甘油三酯分解为游离脂肪酸。网膜脂肪中FSP27的表达与肥胖人中的胰岛素敏感性呈正相关。而且，已经显示人受试者中的纯合性无义突变FSP27E186X与部分脂肪营养不良和胰岛素抗性糖尿病的表型有关。在本节中公开的
技术介绍
并非承认其在法律上构成了现有技术。专利技术概述在第一个广泛的方面，本文描述了FSP27组合物的用途。现在在本文中描述了FSP27肽的外源递送能够挽救FSP27功能障碍。在另一个广泛的方面，本文描述了治疗方法，其中施用外源重组FSP27(rFSP27)作为治疗剂改善了人的脂肪细胞和脂肪组织中的胰岛素信号传导，从而导致降低的胰岛素抗性。此类用途包括但不限于，通过施用外源重组FSP27(rFSP27)提高受试者中FSP27的水平，其中所述受试者患有代谢疾病和/或与增加的游离脂肪酸和/或脂毒性有关的其他疾病，以及与这些疾病有关的状况。在某些实施方案中，所述代谢疾病和与该疾病有关的状况是胰岛素抗性、肥胖和血脂异常中的一种或多种。在某些实施方案中，与增加的游离脂肪酸和/或脂毒性有关的其他疾病以及与这些疾病有关的状况是以下一种或多种：2型糖尿病、脂肪肝疾病、甲状腺功能减退、痛风、疝气、匹克威克综合征(Pickwickiansyndrome)、淋巴水肿、蜂窝织炎、抑郁、多囊卵巢综合征、尿失禁、慢性肾衰竭和勃起功能障碍。FSP27组合物的另一用途是通过在有此需要的受试者中施用有效量的rFSP27以改善细胞或全身中胰岛素诱导的信号传导来减少内脏肥胖、胰岛素抗性和改善血糖水平。FSP27组合物的另一用途是通过以足以保护受试者免受胰岛素抗性的量向该受试者施用rFSP27来调控脂肪细胞中的脂肪分解。FSP27组合物的另一用途是通过向有此需要的受试者施用有效量的rFSP27来调节受试者中的脂滴形态并优化脂肪的存储和分解(脂肪分解)。FSP27组合物的另一用途是通过施用有效量的rFSP27在有此需要的受试者中降低脂肪组织甘油脂肪酶(ATGL)表达和脂肪分解的方法。FSP27组合物的另一用途是通过向有此需要的受试者施用有效量的rFSP27来保护脂肪细胞免受FFA诱导的胰岛素抗性。FSP27组合物的另一用途是通过将有效量的FSP27组合物施用给有此需要的受试者来治疗与胰岛素抗性综合征有关的病理。这类病理可以包括例如用于治疗受试者的2型糖尿病。在另一广泛的方面，本文描述了包含一种或多种FSP27药物的药物组合物。FSP27药物可以以药学上可接受的盐或以聚乙二醇化的组合物的形式施用，或以药学上可接受的方式修饰以改进治疗特性。FSP27药物也可任选与一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起施用。FSP27药物以足以治疗以下一种或多种的量存在：糖尿病、受损的葡萄糖耐受、高血糖症、低血糖症、甘油醛-3-磷酸脱氢酶缺陷、高胰岛素症/高胰岛素血症、受损的胰岛素产生、受损的胰岛素敏感性、代谢综合征、胰岛素抗性综合征、肥胖、脂质沉积、血脂异常、脂肪肝、脂肪营养不良、炎症和/或其他施用FSP27会有效的病症。本文描述的另一个广泛的方面是治疗受试者的方法，该方法包括：向受试者施用包含编码FSP27蛋白的核酸的组合物；并表达FSP27肽；其中，所述FSP27蛋白具有与图13所示的至少一种FSP27序列具有大于约85％同源性的氨基酸序列；FSP27蛋白促进对脂肪细胞中脂肪分解的调控；并且，所述受试者患有与增加的游离脂肪酸和/或脂毒性有关的代谢疾病。在某些实施方案中，所述FSP27蛋白具有与所述FSP27序列具有大于约90％同源性的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述FSP27蛋白具有与所述FSP27序列具有大于约95％同源性的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述FSP27蛋白具有与所述FSP27序列具有大于约99％同源性的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述FSP27蛋白是天然存在的。在某些实施方案中，所述FSP27蛋白是重组蛋白。在某些实施方案中，所述FSP27蛋白包含与TG蓄积有关的核心FSP27结构域，例如氨基酸120-220。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，施用所述组合物后所述受试者经历减轻的胰岛素抗性、肥胖和/或血脂异常。在某些实施方案中，将编码FSP27蛋白的核酸可操作地连接至组成型启动子/增强子、脂肪细胞特异性启动子/增强子、或诱导型启动子/增强子。在某些实施方案中，所述组合物包含质粒，该质粒包含与转录调节序列(启动子/增强子)可操作连接的编码FSP27蛋白的核酸。在某些实施方案中，所述组合物包含病毒载体，该病毒载体包含与启动子可操作地连接的编码FSP27蛋白的核酸。在另一广泛的方面，本文描述了在脂肪和/或其他组织中表达人FSP27的转基因小鼠。当连同附图阅读时，本专利技术的各种目的和优点从对优选实施方案的以下详细描述将变得对本领域技术人员明显的。附图简述专利或申请文件可以包含一张或多张彩色附图和/或一张或多张照片。本专利或专利申请公开的带有一张或多张彩色附图和/或照片的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患有与增加的游离脂肪酸和/或脂毒性有关的代谢疾病和/或其他疾病以及与这些疾病有关的状况的受试者的方法，包括：/n向所述受试者施用FSP27药物或其药学上可接受的组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170615 US 62/520,0151.一种用于治疗患有与增加的游离脂肪酸和/或脂毒性有关的代谢疾病和/或其他疾病以及与这些疾病有关的状况的受试者的方法，包括：
向所述受试者施用FSP27药物或其药学上可接受的组合物。


2.根据权利要求1的方法，其中所述代谢疾病和与所述疾病有关的状况选自下组：胰岛素抗性、肥胖、炎症和血脂异常。


3.根据权利要求1的方法，其中所述与增加的游离脂肪酸和/或脂毒性有关的其他疾病以及与这些疾病有关的状况选自以下一种或多种组成的组：2型糖尿病、脂肪肝疾病、甲状腺功能减退、痛风、疝气、匹克威克综合征、淋巴水肿、蜂窝织炎、抑郁、多囊卵巢综合征、尿失禁、慢性肾衰竭和勃起功能障碍。


4.根据权利要求1的方法，其中当必须调控脂肪细胞中的脂肪分解时，包括向有此需要的受试者施用有效量的FSP27药物。


5.根据权利要求1的方法，其中当必须调节脂滴形态和脂肪分解时，包括向有此需要的受试者施用有效量的FSP27药物。


6.根据权利要求1的方法，其中当必须降低脂肪组织甘油脂肪酶(ATGL)的表达和脂肪分解时，包括向有此需要的受试者施用有效量的FSP27药物。


7.一种减少受试者中的脂肪量的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的FSP27药物。


8.一种药物组合物，其包含一种或多种FSP27药物或一种或多种药学上可接受的对FSP27的修饰，任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂，所述FSP27药物以足以治疗以下一种或多种的量存在：糖尿病、受损的葡萄糖耐受、高血糖症、低血糖症、甘油醛-3-磷酸脱氢酶缺陷、高胰岛素症、受损的胰岛素产生、受损的胰岛素敏感性、代谢综合征、胰岛素抗性综合征、肥胖、脂质沉积、血脂异常、脂肪肝、脂肪营养不良、和炎症。


9.一种FSP27药物或其药物组合物，用作预防和/或治疗以下的药物：糖尿病、受损的葡萄糖耐受、高血糖症、低血糖症、甘油醛-3-磷酸脱氢酶缺陷、高胰岛素症、受损的胰岛素产生、受损的胰岛素敏感性、代谢综合征、胰岛素抗性综合征、肥胖、脂质沉积、血脂异常、脂肪肝、脂肪营养不良、和炎症。


10.一种治疗受试者的方法，该方法包括：
向受试者施用包含编码FSP27蛋白的核酸的组合物；和
表达所述FSP27蛋白；
其中，所述FSP2...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·普里，J·科普切克，V·莎玛，
申请(专利权)人：俄亥俄大学，
类型：发明
国别省市：美国;US