生产3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2E,7E-二烯-4-炔-1,6-二醇的方法技术

本发明专利技术涉及经改进的生产3,7‑二甲基‑9‑(2,6,6‑三甲基‑1‑环己烯‑1‑基)‑壬‑2E,7E‑二烯‑4‑炔‑1,6‑二醇的方法。

Production of 3,7-dimethyl-9 - (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) - non-2e, 7e-diene-4-alkyne-1,6-diol

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2E,7E-二烯-4-炔-1,6-二醇的方法本专利技术涉及经改进的生产3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2E,7E-二烯-4-炔-1,6-二醇的方法。3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2E,7E-二烯-4-炔-1,6-二醇，惯用名为视黄宁(oxenine)，具有下式(I)其是用于生产维生素A(及其衍生物，如即维生素A乙酸酯)的方法中的中间体。视黄宁，作为生产维生素A的中间体，是已经长时间已知的。其即从Isler等人，Helv.Chim.Acta30,1911(1947)；从US2451739或从US3046310中已知。维生素A是用于许多应用的重要成分。维生素A(及其衍生物)在整个(人和动物)体内的各种功能中发挥作用，诸如视觉过程、基因转录、免疫功能、骨骼代谢、造血作用、皮肤和细胞健康以及抗氧化功能。维生素A的一种重要衍生物是维生素A乙酸酯，维生素A乙酸酯是下式(II')的化合物：由于维生素A(和维生素A衍生物)的重要性及其合成的复杂性，始终需要经改进的其生产方法。维生素A(视黄醇或其衍生物)可以根据以下反应方案生产(当从视黄宁开始时，视黄宁为式(I)的化合物)，所述反应方案即是从US2451739已知的：或视黄宁通常通过以下式(III)和(IV)的化合物的缩合反应获得该缩合反应通常作为格氏(Grignard)反应进行，其中式(III)的化合物与式(IV')的格氏化合物反应在现有技术中，实现了约50％的视黄宁产率。令人惊讶地，发现了一种新方法，其中视黄宁的产率显著提高。该新方法的特征在于，在步骤(a)中，式(IV)的化合物(其为(E)-1-潘特醇((E)-1-pentol)(又名(E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇)))：与式(X)的化合物反应R1-O-R2(X)，其中R1为C1-C4烷基并且R2为C3-C6烯化基团，或者R1和R2一起形成C5-C7脂族环，该脂族环包含至少一个C＝C键，以及然后在步骤(b)中，使步骤(a)的反应产物与式(XI)的化合物反应其中X是Cl、Br或I(优选地Br)，以及最后，在步骤(c)中，使步骤(b)的反应产物与式(III)的化合物反应以获得视黄宁(式(I)的化合物)该方法的必要特征(essentialfeature)是：在步骤(b)和步骤(c)中，在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃(也称为2-甲基氧杂环戊烷(2-methyloxolane))中进行反应。2-甲基四氢呋喃是式(XII)的化合物事实上我们发现对于步骤(b)和步骤(c)可以使用同样的溶剂(2-甲基四氢呋喃)，这是令人惊讶的巨大优势。与现有技术相比，该新方法的劳动强度更小并且消耗的材料更少。此外，根据本专利技术的方法不需要碱金属。因此，本专利技术涉及一种生产式(I)的化合物的方法(P)其中在第一步骤(a)中，使式(IV)的化合物与式(X)的化合物反应R1-O-R2(X)，其中R1为C1-C4烷基并且R2为C3-C6烯化(alkylene)基团，或者R1和R2一起形成C5-C7脂族环，该脂族环包含至少一个C＝C键，以及在第二步骤(b)中，使步骤(a)的反应产物与式(XI)的化合物反应其中X是Cl、Br或I(优选地Br)，以及在步骤(c)中，使步骤(b)的反应产物与式(III)的化合物反应以形成式(I)的化合物，并且其中在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃中进行步骤(b)和步骤(c)的反应。此外，本专利技术涉及一种方法(P')，其是这样的方法(P)，其中在根据本专利技术的方法的任何方法步骤中都不使用碱金属。在下文中将更详细地讨论3个步骤(a)、(b)和(c)。步骤(a)在第一步骤(步骤(a))中，使式(IV)的化合物，其为(E)-1-潘特醇，与式(X)的化合物反应R1-O-R2(X)，其中R1为C1-C4烷基并且R2为C3-C6烯化基团，或者R1和R2一起形成C5-C7脂族环，该脂族环包含至少一个C＝C键。本专利技术的一个优选实施方式是这样的方法，其中R1是-CH3或-CH2CH3并且R2是C3-C5烯化基团。本专利技术的另一个优选实施方式是这样的方法，其中R1和R2一起形成包含至少一个C＝C键的C6脂族环。本专利技术的一个更优选实施方式是这样的方法，其中式(X)的化合物是式(X')、(X”)或(X”')的化合物两种起始材料可以以等摩尔比率加入。通常，过量加入式(X)的化合物。通常，化合物(IV)与化合物(X)的摩尔比为1:1至1:4。步骤(a)的反应通常(并且优选地)由至少一种酸催化。该酸可以是任何常用的酸。非常优选的酸是即硫酸、对甲苯磺酸水合物(pTsOH)或苯甲酸。酸以催化量使用。通常，酸的用量为约0.001-0.00001摩尔当量(相对于式(Ⅳ)的化合物)。代替使用至少一种酸，也可以使用离子交换剂来催化反应。通常使用强酸性阳离子交换树脂。此类酸性阳离子交换剂可商购获得。合适的离子交换剂是即和Dowex50在反应结束时加入碱以终止。可以使用任何通常已知的碱(或碱混合物)。步骤(a)的反应是放热的。因此，通常将反应混合物冷却。这是通过任何通常使用的外部冷却系统完成的。步骤(a)的反应可以在没有任何溶剂的情况下进行。或者，步骤(a)的反应可以用至少一种溶剂进行。合适的溶剂是极性非质子溶剂，诸如醚。步骤(b)在第二步骤(步骤(b))中，使步骤(a)的反应产物与式(XI)的化合物反应其中X是Cl、Br或I(优选地Br)。式(XI)的化合物是经典的格氏化合物。该化合物通常通过添加镁和溴乙烷来原位产生。这是制备该化合物的常用方式。制备式(XI)的化合物的反应条件是常用的反应条件。将步骤(a)的反应产物缓慢加入其中产生了式(XI)的化合物的反应溶液中。在步骤(b)中使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂。步骤(b)的反应通常在升高的温度下进行。通常在30-50℃之间的温度下进行。当使用式(X')、(X”)或(X”')的化合物时，以下化合物为所述方法的反应产物。当使用式(X')或(X”)的化合物时，会形成二聚体化合物：步骤(c)在第三步骤(步骤(c))中，将式(III本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生产式(I)的化合物的方法/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170720 EP 17182235.61.一种生产式(I)的化合物的方法



其中在第一步骤(a)中，
使式(IV)的化合物



与式(X)的化合物反应
R1-O-R2(X)，
其中
R1为C1-C4烷基并且
R2为C3-C6烯化基团，或者
R1和R2一起形成C5-C7脂族环，所述C5-C7脂族环包含至少一个C＝C键，
以及
在第二步骤(b)中，使步骤(a)的反应产物与式(XI)的化合物反应



其中
X是Cl、Br或I(优选地Br)，以及
在步骤(c)中，使步骤(b)的反...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳·邦拉蒂，沃夫·库恩滋，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL