制备吲哚化合物的方法技术

本发明专利技术的目的是提供制备吲哚化合物或其盐的新方法，所述化合物或其盐具有ITK抑制作用，并且用于预防或治疗炎性疾病。

Methods of preparing indole compounds

【技术实现步骤摘要】
制备吲哚化合物的方法本申请是2015年7月3日提交的申请号为201580036566.2(PCT申请号为PCT/JP2015/069223)、专利技术名称为“制备吲哚化合物的方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及制备用作诱导性T细胞激酶(inducibleTcellkinase,ITK)抑制剂的吲哚化合物或其盐的新方法，以及其中间体。
技术介绍
专利文献1公开了用作ITK抑制剂的化合物，以及其制备方法。文献列表专利文献专利文献1∶WO2011/065402本专利技术概述本专利技术的目的是，提供制备吲哚化合物或其盐的新方法，所述化合物或其盐用于预防或治疗炎性疾病，等等。本专利技术的实施方案示于下列(1)至(16)中。(1)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])的方法所述方法包括下列步骤：从N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])上除去保护基，得到式[I]的化合物。(2)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的方法<br>所述方法包括下列步骤：使N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])与氯化氢(hydrogenchloride)反应，得到式[II]的化合物。(3)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的方法所述方法包括下列步骤：从N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])上除去保护基，得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])用氯化氢处理式[I]的化合物，得到式[II]的化合物。(4)(1)或(3)的方法，其进一步包括下列步骤：使N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])与(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酸(式[IV])或其反应性衍生物或其盐反应，得到N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])。(5)(4)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VI]的化合物其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，进行还原反应，得到N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])。(6)(5)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VII]的化合物其中，R1如上所述，与式[XI]的化合物反应，其中，R2如上所述，得到式[VI]的化合物，其中，R1和R2如上所述。(7)(6)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VIII]的化合物其中，R1如上所述，进行四氢吡喃基化，得到式[VII]的化合物其中，R1如上所述。(8)(7)的方法，其进一步包括下列步骤：使6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(式[IX])与式[X]的化合物反应其中M是钠或钾，R1如上所述，得到式[VIII]的化合物其中，R1如上所述。(9)(2)或(3)的方法，其进一步包括用1-丙醇纯化N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的步骤(10)制备式[XI]的化合物的方法其中，R2如上所述，所述方法包括下列步骤：使式[XII]的化合物其中，R2如上所述，进行甲基化。(11)N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])。(12)N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])。(13)式[VI]的化合物其中，R1和R2如上所述。(14)式[VII]的化合物其中，R1如上所述。(15)式[VIII]的化合物其中，R1如上所述。(16)式[XI]的化合物其中，R2如上所述。本专利技术的效果按照本专利技术的制备方法，具有ITK抑制作用、用于预防或治疗炎性疾病等等的吲哚化合物，可以在几个步骤中，通过没有安全性问题的化合物来制备，并且具有良好的产率。另外，该方法还可以提供制备该吲哚化合物的新的中间体。附图的简要说明图1显示了N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺的粉末X射线衍射图的多个记录。纵坐标轴显示了衍射强度(cps∶每秒钟计数)，横坐标轴显示了衍射角2θ(°)。本专利技术的实施方案在本说明书中使用的术语的定义如下。“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，优选，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、1-乙基丙基、新戊基、己基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基，等等。优选，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，尤其优选甲基。“C1-6烷氧基”是指其中烷基部分是上述“C1-6烷基”的烷基-氧基。其实例包括：甲氧基、乙氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式[VI]的化合物/n

【技术特征摘要】
20140704 JP 2014-1386541.式[VI]的化合物



其中R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。


2.权利要求1的化合物，其中该化合物为式[VI-1]





3.一种制备权利要求1-2中任一项的化合物的方法，其包括使式[VII]的化合物



与式[XI]的化合物反应



其中R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。


4.权利要求3的方法，其中式[VII]的化合物和式[XI]的化合物在醚溶剂、极性溶剂，或其混合溶剂中，在无机碱的存在下反应。


5.权利要求3的方法，其中化合物[VII]与化合物[XI]的摩尔比为1:1。


6.权利要求3的方法，其中相对于化合物[VII]，所述无机碱的量为2当量至3当量，优选2.5当量。


7.权利要求3的方法，其中反应温度为30℃至100℃，优选50℃至60℃。


8.权利要求3的方法，其中反应时间为2hr至30hr，优选20hr。


9.一种制备式[I]的化合物的方法，



所述方法包括下列步骤：从式[III]的化合物中除去保护...

【专利技术属性】
技术研发人员：井上照彦，松村宏治，菊池慎一，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP