大疱性表皮松解症的治疗剂制造技术

一种用于治疗大疱性表皮松解症的细胞制剂，其含有来源于活体的间充质组织或培养的间充质细胞的SSEA‑3阳性多能干细胞(Muse细胞)。大疱性表皮松解症优选为单纯型大疱性表皮松解症、交界型大疱性表皮松解症或营养不良型大疱性表皮松解症。

Therapeutic agents for epidermolysis bullosa

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大疱性表皮松解症的治疗剂
本专利技术涉及一种用于再生医疗的细胞制剂。更具体而言，涉及一种含有对大疱性表皮松解症的治疗有效的多能干细胞的细胞制剂和含有从对大疱性表皮松解症等皮肤疾病的治疗有效的多能干细胞分化诱导得到的皮肤细胞的细胞制剂。
技术介绍
大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosa，EB)是表皮和真皮间的粘附功能因皮肤基底膜区域中的粘附结构控制蛋白质的基因异常而被破坏，表皮在日常生活中的轻微外力下在基底膜水平发生剥离而形成全身烫伤样水疱、溃疡的遗传性水疱性皮肤顽疾(表1)。大疱性表皮松解症根据水疱的形成部位可大致分为单纯型、交界型、营养不良型这三种类型，在肢端、大关节部等容易受到外力的部位，会由于轻微外力而产生水疱、糜烂。在单纯型和显性营养不良型中，水疱、糜烂可以较快地治愈，单纯型在治愈后不会留下疤痕和皮肤萎缩，但显性营养不良型会留下疤痕。在交界型和隐性营养不良型中，水疱和糜烂一般很难治愈，治愈后，在交界型中会留下皮肤萎缩，在隐性营养不良型中会留下疤痕。难以通过出生时的临床表现进行鉴别，需要与电子显微镜、免疫染色、基因诊断、随着生长而变化的临床表现一起进行综合诊断。早期诊断在很好地管理皮肤和全身方面成为有用的信息。由于是罕见的难治性疾病，在诊断治疗中需要专业设施、专科医生进行的检查和建议。[表1]<病型、原因基因和蛋白质>引自关于罕见的难治性皮肤病的调查研究小组主页“大疱性表皮松解症”大疱性表皮松解症的治疗方法在现阶段没有根治疗法，只有对症疗法。其对症疗法也因病型而不同，因此，首先进行准确的病型诊断是必不可少的。此外，由于本症会根据病型而产生各种并发症，有时会出现病情恶化，显著限制患者的日常生活，因此还需要针对各种并发症的处置。进而，由于本症是难治的遗传性疾病，因此还需要考虑预防家族中患者的复发。<局部疗法>对水疱、糜烂、溃疡等进行流水清洗后，在纱布上涂抹凡士林等，来防止纱布与糜烂发生粘连。此时，预先对水疱内容物进行穿刺排液(不除去水疱皮)。在伴随有指趾间粘连的病例中，在指趾间夹着凡士林纱布等，来预防指趾间粘连。长期使用含抗生素的软膏是导致耐药细菌出现的原因，因此除了特别的情况以外，不需要主动使用含抗生素的软膏。在确认糜烂、溃疡恶化的情况下，由于可能出现真菌、细菌感染的并发，特别是在隐性营养不良型大疱性表皮松解症中可能出现皮肤癌，因此要主动实施皮肤活检、真菌检查、细菌培养检查等。基本上按1天1次实施软膏疗法。<全身疗法>营养补给：特别是在隐性营养不良型大疱性表皮松解症中，由于口腔粘膜、食道的病变，无法充分摄取营养，发生慢性营养不良、贫血的情况非常多。因此，EnsureLiquid(商品名)等营养剂的经口摄取是有用的。在难以经口摄取的情况下，有时也通过经鼻导管、点滴来补给营养。在瘙痒剧烈的情况下，有时抗组胺剂也会起效。<对并发症的治疗>在隐性营养不良型和交界型中，指(趾)间粘连、皮肤恶性肿瘤、食道狭窄、幽门狭窄、肛门部的糜烂和狭窄、营养不良、结膜糜烂、贫血等成为问题的情况较多。此外，作为严重的并发症之一，存在继发性全身性淀粉样变性。正因为大疱性表皮松解症的并发症大多使QOL显著降低，所以治疗的必要性较高。与成形术、扩张手术、营养管理等临床各领域的专科医生协作来进行诊断和治疗是很重要的。(非专利文献1)但是，在尚未确立使基因异常正常化的安全且可靠的方法0论的当前，还没有以大疱性表皮松解症为代表的遗传性疾病的根治疗法。另一方面，随着近年来再生医疗的研究的进展，正在探索基于骨髓移植、骨髓干细胞移植等的大疱性表皮松解症的治疗。例如，公开了如下见解。(非专利文献2)(1)基于骨髓来源细胞的皮肤再生机理：作为反复发生长年大范围的表皮剥离而丧失了大量表皮干细胞的大疱性表皮松解症患者皮肤的表皮再生机理，将骨髓内干细胞经由末梢循环动员到损伤部皮肤，并明确了其有助于水疱部皮肤的再生。(非专利文献3、非专利文献4)(2)针对大疱性表皮松解症的骨髓移植疗法：美国明尼苏达大学的研究小组在世界上首次实施了针对隐性营养不良型大疱性表皮松解症的骨髓移植，并报告了皮肤症状的改善效果。但是，7例中的2例在经过过程中死亡，更安全的骨髓移植治疗方案的开发是必不可少的。(非专利文献5)(3)针对大疱性表皮松解症的骨髓间充质干细胞移植疗法：南美洲智利的研究小组将来源于健康者骨髓的培养间充质干细胞皮下移植给重症隐性营养不良型大疱性表皮松解症的2个病例，并明确了其有效性(非专利文献6)。此外，英国、埃及的小组向重症隐性营养不良型大疱性表皮松解症的患者点滴施用来源于健康者骨髓的培养间充质干细胞，并报告了其有效性(非专利文献7、非专利文献8)。但是，也一并示出所移植的间充质干细胞在数月内逐渐减少的可能性。(4)针对大疱性表皮松解症的利用骨髓间充质干细胞血中动员因子的再生诱导医疗的可能性：发现从剥离表皮释放出的HMGB1经由末梢血液使骨髓间充质干细胞聚集在剥离表皮部的皮肤上，强烈地诱导损伤皮肤的再生。(非专利文献4)如上所述，以大疱性表皮松解症的根治疗法为目标，正在积极地推进基因治疗、再生治疗的基础和临床研究。但是，目前仍未发现确认了安全性和有效性的、可使大疱性表皮松解症完全治愈的治疗方法，期待实现进一步的根治治疗。另一方面，根据出泽等人的研究可知，表达表面抗原SSEA-3(Stage-SpecificEmbryonicAntigen-3)的多能性干细胞(Multilineage-differentiatingStressEnduringcells；Muse细胞)是间充质细胞级分的多能性的承担者，该细胞存在于间充质细胞级分中，可以不通过基因导入或利用细胞因子等的诱导操作而得到，在以组织再生为目的的疾病治疗方面具有潜在用途(例如，专利文献1；非专利文献9～11)。但是，尚没有公开了将Muse细胞用于大疱性表皮松解症的治疗而获得所期待的治疗效果的例子。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第5185443号说明书非专利文献非专利文献1：“稀少難治性皮膚疾患に関する調查研究班朩一厶ペ一ジ(关于罕见的难治性皮肤病的调查研究小组主页)”http：//kinan.info/)非专利文献2：TamaiK.JNatlInstPublicHealth2011；60：118-124.非专利文献3：ChinoTetal.AmJPathol2008；173：803-814.非专利文献4：TamaiKetal.ProcNatlAcadSciUSA2011；108：6609-6614.非专利文献5：WagnerJEetal.NEnglJMed2010；363：629-639.非专利文献6：CongetPetal.Cytotherapy2010；12：429-431.非专利文献7：PetrofGetal本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗大疱性表皮松解症的细胞制剂，其含有来源于活体的间充质组织或培养的间充质细胞的SSEA-3阳性多能干细胞。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170619 JP 2017-1198541.一种用于治疗大疱性表皮松解症的细胞制剂，其含有来源于活体的间充质组织或培养的间充质细胞的SSEA-3阳性多能干细胞。


2.根据权利要求1所述的细胞制剂，其中，大疱性表皮松解症为单纯型大疱性表皮松解症。


3.根据权利要求1所述的细胞制剂，其中，大疱性表皮松解症为交界型大疱性表皮松解症。


4.根据权利要求1所述的细胞制剂，其中，大疱性表皮松解症为营养不良型大疱性表皮松解症。


5.根据权利要求4所述的细胞制剂，其中，营养不良型大疱性表皮松解症为显性营养不良型大疱性表皮松解症或隐性营养不良型大疱性表皮松解症。


6.根据权利要求1～5中任一项所述的细胞制剂，其中，所述多能干细胞为具有以下所有性质的多能干细胞：
(i)端粒酶活性低或没有端粒酶活性；
(ii)具有分化为三胚...

【专利技术属性】
技术研发人员：清水宏，藤田靖幸，桝富直哉，
申请(专利权)人：国立大学法人北海道大学，株式会社生命科学研究所，
类型：发明
国别省市：日本;JP