半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于海洋药物领域，具体涉及一种含有D‑半乳糖和L‑半乳糖的寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用。以含有D‑/L‑半乳糖的红藻多糖为原料，经物理法、化学法、生物酶法或上述方法的任意组合进行降解，制备获得不同聚合度的半乳寡糖及其衍生物，其分子骨架中含有D‑半乳糖和L‑半乳糖及其衍生物。本发明专利技术产品的原料来源于红藻多糖，具有资源丰富、制备工艺简单、安全性高，靶点明确和易于产业化等优点，用作SGLT1和2抑制剂，在抗糖尿病、肥胖、糖尿病肾病、糖脂代谢紊乱等疾病药物以及改善非酒精性脂肪肝功能食品的开发中具有广阔的应用前景。

Application of galactooligosaccharides and their derivatives as SGLTs inhibitors

【技术实现步骤摘要】
半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用
本专利技术属于海洋药物领域，具体涉及一种含有D-半乳糖和L-半乳糖的寡糖及其衍生物在作为SGLTs(SGLT1和SGLT2)抑制剂中的应用。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus)是以慢性高糖血症为特征、胰岛β细胞分泌胰岛素绝对或相对不足而产生的代谢性疾病。2017年全世界糖尿病患者已达到4.25亿，预计2045年将达到6.29亿，而中国糖尿病患者约1.144亿，已成为患者数量最多的国家；我国成年人患病率为9.7％，糖尿病前期的患病率更高达15.5％，其中，90％以上患者为2型糖尿病。长期慢性高血糖导致并发症发生，引起大、小血管及周围神经病变，造成心、脑、肾和眼等器官的损伤。血糖控制是治疗2型糖尿病、延缓并发症进程的关键。然而，仍约有一半糖尿病患者的血糖未达到理想水平，开发新型的降糖药物一直是抗糖尿病药物研发的热点。钠-葡萄糖协同转运蛋白1(sodium-glucosecotransporter1，SGLT1)是一种高亲和力、低转运能力的转运体，主要分布于小肠刷状缘及肾脏分布于近曲小管较远的S3段，吸收由食物消化所产生的葡萄糖，供给生命活动所需。抑制该转运体可以减少肠道葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。SGLT2蛋白是一种低亲和力、高容量的转运体，存在于肾脏，可以重吸收肾小球滤过液中的葡萄糖重新回到血液。当血液流经肾脏，由肾小球滤过，产生的滤过液流经肾小管，由位于肾小管S1和S2段的SGLT2将滤过液中的葡萄糖重新转运进入血液，防止葡萄糖随尿液排出。人体肾脏每天滤过约180g葡萄糖，其中大于90％的肾脏葡萄糖重吸收由SGLT2完成，其余由SGLT1完成。SGLT2抑制剂，通过阻断这一过程，抑制葡萄糖被SGLT2蛋白转运，使葡萄糖留在滤过尿液中，最终随尿液排出，从而降低血糖。近年来SGLT被认为是降糖药物开发的热门靶点之一，其中SGLT1和2抑制剂(SGLTinhibitor，SGLTi)通过减少小肠对葡萄糖的吸收以及肾脏对葡萄糖的重吸收，起到降低血糖的效果。与其他糖尿病治疗药物相比，SGLTi独特的非胰岛素依赖的作用方式使其不受患者β细胞功能以及胰岛素敏感性的影响。同时，SGLTi还具有减轻体重，降低内脏脂肪量，降低血压和降低血尿酸等优势。作为研究最早的SGLTi，根皮苷(phloridzin)是SGLT1和SGLT2的双重抑制剂，其对SGLT1和2的选择性较差且易被人体分解。在此基础上开发出了SGLT2选择性抑制剂，目前国际已上市的依帕列净(empagliflozin)是选择性最好的SGLT2i(>2500:1)，其次是达格列净(dapagliflozin，>1200:1)和卡格列净(canagliflozin，>250:1)。SGLTi具有良好的开发和市场前景，受到越来越多的关注，开发的药物越来越多，但还未有海洋来源的SGLTi被报道。海洋来源化合物储量丰富，化合物种类多样。研究表明，海藻多糖和寡糖具有抗氧化、降血糖、降血脂、抗炎和增强免疫等功能。本团队在该领域作了大量研究工作，发现琼胶寡糖(公开号CN105168232A)具有降血脂等活性，岩藻糖硫酸酯具有抑制α-糖苷酶活性(公开号CN103288978A)，褐藻胶寡糖及其衍生物具有改善胰岛素抵抗及降血糖活性(公开号CN101649004A，公开号CN101691410A)等，但还没有发现含有D-半乳糖和L-半乳糖的寡糖及其衍生物具有靶向抑制SGLT1和SGLT2防治抗糖尿病相关疾病的报道。红藻来源的半乳聚糖主要有卡拉胶系列、琼胶系列和紫菜胶系列，其中：卡拉胶系列的多糖与寡糖均由D-半乳糖及其硫酸酯衍生物组成(公开号CN1513880A，公开号CN101012249A，公开号CN101279991A)，而琼胶和紫菜胶系列的多糖与寡糖则是由D-半乳糖和L-半乳糖二种糖残基及其硫酸酯衍生物组成，琼胶与紫菜胶的结构也存在差别，其不同点在于前者含有较多的L-AnG，而后者含有较多的6-硫酸-L-Gal，单糖组成不同则理化性质和生物学功能不同。虽然卡拉胶及其寡糖作为喷剂具有抗病毒活性(公开号CN102516323A，公开号CN104546895A)，但口服却有一定的安全隐患(ShangQ.，ToxicolLet.，2017,279:87-95)，琼胶和紫菜胶多糖与寡糖口服则安全性很高，是药物及功能食品开发的优质原料。由于多糖类化合物分子量高、溶解性较差，结构序列不明确，致使其质量难控制，所以寡糖的制备与应用是近年来研究开发的重点。在琼胶寡糖制备技术方面，主要有酸法降解、酶法降解与化学法降解，且不同降解方法能获得结构与活性不同的寡糖，例如：酸法降解可以得到奇数琼胶寡糖(公开号CN1513860A)，酶法降解得到偶数新琼胶寡糖(公开号CN102827899A；公开号CN109576328A)，还原酸降解得到偶数糖醇(公开号CN100999537A)，自由基降解则得到混合琼胶寡糖(公开号CN109400756A)；紫菜胶采用酸法降解(LiuY.,etal,MarDrugs.2018,16(3).pii:E82)或者酶法降解(ZhangY.,etal,J.Agr.FoodChem.2019,67,9307-9313)均能获得紫菜胶寡糖等，不同方法得到的寡糖结构序列不同。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种半乳寡糖及其衍生物在作为SGLT1和2制剂中的应用，从海洋红藻多糖中获得系列半乳寡糖及其衍生物，并证明其具有降血糖，改善糖脂代谢，在防治2型糖尿病相关疾病中的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用下述技术方案：一种半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，寡糖结构通式如下：式中，R＝-H或-SO3Na，n＝0～30；具有这些结构特征的半乳寡糖及其衍生物可靶向抑制SGLT1和SGLT2活性，作为防治抗糖尿病、抗糖尿病肾病、抗心血管疾病的药物或保健品。所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，该半乳寡糖及其衍生物可靶向与SGLTs蛋白结合抑制其葡萄糖转运活性并调节糖脂代谢。所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，该半乳寡糖及其衍生物能显著降低血糖，用做制备降血糖、缓解胰岛素抵抗、抗2型糖尿病、抗代谢综合征、抗非酒精性脂肪肝、抗高脂血症、保护肝脏、降血脂的药物。所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，该SGLTs抑制剂中的应用于抗糖尿病、抗糖尿病肾病、抗心血管疾病的药物或保健品；或者，用于饮料、啤酒、饮食补充剂，或者与其它抗糖尿病的药物联用，或者与降血脂的药物联用；或者与抗糖尿病肾病的药物联用；或者包含该半乳寡糖及其衍生物的复配制剂；或者与抗心血管疾病的药物联用；或以该系列寡糖为母核制备的衍生物作为制剂，用于SGLTs抗糖尿病、抗糖尿病肾病、抗心血管疾病的药物或者功能制剂中。所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，该半乳寡糖及其衍生物与二甲双胍、达本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，其特征在于，寡糖结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，其特征在于，寡糖结构通式如下：



式中，R＝-H或-SO3Na，n＝0～30；



具有这些结构特征的半乳寡糖及其衍生物可靶向抑制SGLT1和SGLT2活性作为防治抗糖尿病、抗糖尿病肾病、抗心血管疾病的药物或保健品。


2.按照权利要求1所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，其特征在于，该半乳寡糖及其衍生物可靶向与SGLTs蛋白结合抑制其葡萄糖转运活性并调节糖脂代谢。


3.按照权利要求1所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，其特征在于，该半乳寡糖及其衍生物能显著降低血糖，用做制备降血糖、缓解胰岛素抵抗、抗2型糖尿病、抗代谢综合征、抗非酒精性脂肪肝、抗高脂血症、保护肝脏、降血脂的药物。


4.按照权利要求1所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，其特征在于，该SGLTs抑制剂中的应用于抗糖尿病、抗糖尿病肾病、抗心血管疾病的药物或保健品；或者，用于饮料、啤酒、饮食补充剂，或者与其它抗糖尿病的药物联用，或者与降血脂的药物联用；或者与抗糖尿病肾病的药物联用；或者包含该半乳寡糖及其衍生物的复配制剂；或者与抗心血管疾病的药物联用；或以该系列寡糖为母核制备的衍生物作为制剂，用于SGLTs抗糖尿病、抗糖尿病肾病、抗心血管疾病的药物或者功能制剂中。


5.按照权利要求1所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，其特征在于，该半乳寡糖及其衍生物与二甲双胍、达格列净、卡格列净或阿卡波糖相关临床降血糖药物形成复配制剂，作为SGLTs抑制剂应用于防治抗糖尿病、抗糖尿病肾病、抗心血管相关疾病药物中。


6.按照权利要求1至5之一所述的半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用，其特征在于，半乳寡糖及其衍生物的制备过程如下：
以富含D-/L-半乳糖及其衍生物的红藻多糖为原料，经物理降解、化学降解、酶法降解之一种或两种以上降解方法的组合，制备不同聚合度的寡糖及其衍生物，所制备的化合物结构中同时含有β-1,3-D-半乳糖(D-Gal)残基和α-1,4-L-半乳糖(L-Gal)残基，或同时含...

【专利技术属性】
技术研发人员：于广利，王学良，郝杰杰，蔡超，蒋昊，李国云，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37