【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双尾自递送SIRNA及相关的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月23日递交的第62/523,949号美国临时申请系列的权益，其全部公开内容在此通过引用并入本文中。联邦政府资助研究的申明本专利技术是在美国国立卫生研究院(theNationalInstitutesofHealth)授予的基金号为GM108803和DO020012的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。
本公开涉及用于RNA干扰(RNAi)的新型双尾siRNA化合物，其由化学修饰的核糖核苷酸和两个突出的单链尾组成。化学修饰的核苷酸被模式化(patterned)以实现出乎意料的高效力、摄取和组织分布。专利技术背景已知相对于相应的未修饰的寡核苷酸，包含化学修饰的核糖核苷酸(例如，2’-氟代和2’-甲氧基修饰)和/或化学修饰的接头(例如，硫代磷酸酯修饰)的治疗性的RNA寡核苷酸(例如，siRNA)展现出增加的核酸酶抗性，同时维持促进RNAi的能力。参见例如，Fosnaugh等人(第2003/0143732号美国公开...
【技术保护点】
1.双链核酸化合物，其包含：/na)有义链，所述有义链具有5’端、3’端、和与反义链互补的区；/nb)反义链，所述反义链具有5’端、3’端、与靶RNA互补的区；/nc)在所述有义链的3’端的第一突出区，所述第一突出区具有至少3个连续的硫代磷酸酯化的核苷酸；以及/nd)在所述反义链的3’端的第二突出区，所述第二突出区具有至少3个连续的硫代磷酸酯化的核苷酸。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170623 US 62/523,9491.双链核酸化合物，其包含：
a)有义链，所述有义链具有5’端、3’端、和与反义链互补的区；
b)反义链，所述反义链具有5’端、3’端、与靶RNA互补的区；
c)在所述有义链的3’端的第一突出区，所述第一突出区具有至少3个连续的硫代磷酸酯化的核苷酸；以及
d)在所述反义链的3’端的第二突出区，所述第二突出区具有至少3个连续的硫代磷酸酯化的核苷酸。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链包含5’磷酸部分。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链在5’端包含部分R，其中R选自：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链各自独立地包含至少15个连续的核苷酸。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链各自独立地包含一个或多个化学修饰的核苷酸。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链各自由化学修饰的核苷酸组成。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链均包含交替的2’-甲氧基核苷酸和2’-氟代核苷酸。
8.如权利要求6所述的化合物，其中所述有义链的互补区中的核苷酸是交替的2’-甲氧基核苷酸和2’-氟代核苷酸，并且其中所述反义链的互补区中的核苷酸是交替的2’-甲氧基核苷酸和2’-氟代核苷酸。
9.如权利要求8所述的化合物，其中每个互补碱基对由2’-甲氧基核苷酸和2’-氟代核苷酸组成。
10.如权利要求8所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链的突出区独立地包含2’-甲氧基核苷酸和2’-氟代核苷酸。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链的突出区独立地由至少四个连续的2’-甲氧基核苷酸组成。
12.如权利要求10所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链的突出区由2’-甲氧基核苷酸组成。
13.如权利要求11所述的化合物，其中从所述有义链和所述反义链的3’端起的第1、2、3和4位处的核苷酸由2’-甲氧基核苷酸组成。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中从所述有义链和所述反义链的5’端起的第1位和第2位处的核苷酸经由硫代磷酸酯键与相邻的核苷酸连接。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链的突出区独立地由4、5、6、7或8个硫代磷酸酯化的核苷酸组成。
16.如权利要求15所述的化合物，其中从所述有义链的3’端起或从所述反义链的3’端起的第1-7位或第1-8位处的核苷酸独立地经由硫代磷酸酯键与相邻的核苷酸连接。
17.如权利要求1或15所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链的突出区具有相同数量的硫代磷酸酯化的核苷酸。
18.如权利要求1或15所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链的突出区具有不同数量的硫代磷酸酯化的核苷酸。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述突出部分包含脱碱基的核苷酸。
20.如权利要求1所述的化合物，其具有选自式(I-VIII)的结构：
其中：
对于每次出现，X独立地选自：腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷和以上的化学修饰的衍生物；
对于每次出现，Y独立地选自：腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷和以上的化学修饰的衍生物；
-代表磷酸二酯核苷间键；
＝代表硫代磷酸酯核苷间键；
对于每次出现，---单独地代表碱基配对相互作用或错配；并且
对于每次出现，R是包含5’磷酸的核苷酸，或者是如...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿纳斯塔西娅·科威罗娃，茱莉亚·奥尔特曼，马修·哈斯勒，
申请(专利权)人：马萨诸塞大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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