生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法技术

提供一种生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)的方法，该方法不需要任何特殊装置，并且有助于去除杂质。更具体地，提供一种生产HPMCP的方法，包括：在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有HPMCP的反应产物溶液的酯化步骤；通过将反应产物溶液与水混合，沉淀HPMCP，以得到沉淀的HPMCP的悬浮液的沉淀步骤；用碱性物质中和悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤；洗涤中和的悬浮液中含有的HPMCP，以得到洗涤的HPMCP的洗涤步骤。

Production of hydroxypropylmethylcellulose phthalate

【技术实现步骤摘要】
生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法
本专利技术涉及生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法。
技术介绍
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(hypromellosephthalate，以下也称为“HPMCP”)是具有纤维素骨架的聚合物，其具有通过引入甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH)形成的醚结构，以及通过引入羧基苯甲酰基(-COC6H4COOH)形成的酯结构。HPMCP被广泛使用，特别是在制药领域，例如将HPMCP用作肠溶聚合物材料的包衣应用领域，以及将HPMCP与水溶性差的药物一起使用的固体分散体领域。因此，HPMCP理想地含有最少的杂质，这使得在生产HPMCP的方法中的洗涤步骤中有效地除去反应试剂、副产物等是重要的。例如，JP2004-527619A，其是WO2002/085949A的日本阶段公开版本，提出了HPMCP的以下纯化方法。相对于1重量％的用于反应的羟丙基甲基纤维素，将2至4重量％的选自水或具有1至5个碳原子的低级醇的流化溶剂加入到反应产物混合物中并搅拌。将得到的产物混合物通过喷嘴喷入到10至20重量％的水中，喷嘴的空气或氮气加压速度为3至8L/min，然后搅拌、过滤并干燥。
技术实现思路
然而，JP2004-527619A中公开的方法需要大量的反应混合物通过喷嘴，由于喷嘴被反应混合物堵塞的风险，考虑到生产率，这是不希望的。另外，该方法需要喷嘴和加压装置，导致设备复杂化。在这些情况下完成了本专利技术。本专利技术的一个目的是提供一种生产HPMCP的方法，该方法不需要任何特殊装置，并且便于除去杂质。作为实现上述目的的深入研究的结果，专利技术人发现，通过在生产HPMCP的方法中用碱性物质中和HPMCP的悬浮液，可以提高HPMCP的可洗性，从而完成了本专利技术。在本专利技术的一个方面，提供一种生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括：在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的反应产物溶液的酯化步骤；通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的悬浮液的沉淀步骤；用碱性物质中和所述悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤；洗涤所述中和的悬浮液中含有的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到洗涤的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的洗涤步骤。根据本专利技术，在该HPMCP的生产方法中，可以没有任何特殊设备的情况下改善HPMCP的可洗性，从而可以方便地生产杂质减少的HPMCP。具体实施方式首先，将描述生产HPMCP的方法中的酯化步骤。在该步骤中，通过在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，得到HPMCP的反应产物溶液。羟丙甲纤维素(Hypromellose，也称为羟丙基甲基纤维素，下文也缩写为“HPMC”)是非离子的水溶性纤维素醚。从获得具有低含量不溶性纤维的HPMC的角度来看，HPMC的甲氧基DS优选为1.10至2.20，更优选为1.40至2.00，还更优选为1.60至2.00。从获得具有低含量不溶性纤维的HPMC的角度来看，HPMC的羟丙氧基的MS优选为0.10至1.00，更优选为0.20至0.80，还更优选为0.20至0.65。术语“DS”代表取代度，并且是指纤维素的每个葡萄糖环单元的烷氧基数。术语“MS”代表摩尔取代，并且是指纤维素的每个葡萄糖环单元连接的羟基烷氧基的平均摩尔数。HPMC中的甲氧基的DS和羟丙氧基的MS都可以根据日本药典第17版中描述的确定方法确定的值计算。从酯化步骤中的捏合性的角度来看，在HPMC的2质量％水溶液中确定的HPMC在20℃的粘度优选为1.0至30.0mPa·s，更优选为2.0至20.0mPa·s。在HPMC的2质量％水溶液中确定的在20℃的粘度可以根据日本药典第17版中描述的毛细管粘度计的粘度测量来确定。要使用的HPMC可以通过本领域已知的方法合成，或者可以是商业产品。脂肪族羧酸的实例包括具有2至4个碳原子的脂肪族羧酸，如乙酸、丙酸和丁酸。从经济的角度来看，优选乙酸。从溶解HPMC和提高反应速率的角度来看，每摩尔HPMC使用的脂肪族羧酸的量优选为3.0至10.0摩尔，更优选为4.0至8.0摩尔。羧基苯甲酰化剂的实例包括邻苯二甲酰卤，如邻苯二甲酰氯；邻苯二甲酸单烷基酯，如邻苯二甲酸单甲酯和邻苯二甲酸单乙酯；以及邻苯二甲酸酐。从经济的角度来看，优选邻苯二甲酸酐。所用羧基苯甲酰化剂的量不受特别限制，只要获得具有所需取代度的HPMCP即可。从反应效率的角度来看，优选为每摩尔HPMC0.1至1.5摩尔，更优选为0.3至1.2摩尔酯化可以在催化剂存在下进行。从经济的角度来看，催化剂优选为羧酸的碱金属盐，例如乙酸钠。催化剂可以单独使用，也可以两种以上组合使用。可以使用市售催化剂。考虑到所需的HPMCP取代度，可以适当选择催化剂的量。从反应效率的角度来看，优选为每摩尔HPMC0.1至2.0摩尔，更优选为0.3至1.9摩尔。酯化也可以在解聚剂的存在下进行。从经济的角度来看，解聚剂优选为氯酸的碱金属盐，如氯酸钠。解聚剂可以单独使用，也可以两种以上组合使用。可以使用市售的解聚剂。考虑到所需的HPMCP聚合度，可以适当选择解聚剂的量。从防止粘度显著降低的角度来看，优选为每摩尔HPMC0.01至0.20摩尔，更优选为0.02至0.10摩尔。从反应效率的角度来看，酯化优选使用配备有双轴搅拌器的捏合反应器进行。从反应速率的角度来看，酯化步骤中的反应温度优选为60至120℃，更优选为60至100℃。从获得具有所需取代度的HPMCP的角度来看，酯化步骤中的反应时间优选为2至8小时，更优选为3至6小时。在酯化反应后，可以向含有HPMCP的反应产物溶液中加入任选的水，以处理未反应的羧基苯甲酰化剂，得到含有HPMCP的后处理的反应产物溶液。在下文中，酯化后用水处理也称为“后处理”。加入的水的量在不引起HPMCP沉淀的范围内，并且从防止由于HPMCP沉淀导致的可移植性降低的角度来看，相对于100质量份的起始HPMC，优选为10质量份至小于250质量份，更优选为50至200质量份。接下来，将描述通过将含有HPMCP的反应产物溶液与水混合，沉淀HPMCP，以得到沉淀的HPMCP的悬浮液的沉淀步骤。从生产率的角度来看，水的温度优选为5至40℃。从获得低杂质的HPMCP的角度来看，相对于酯化步骤中使用的100质量份的HPMC，所用水的量优选为250至6000质量份，更优选为300至5000质量份。含有HPMCP的反应产物溶液与水的混合没有特别限制，可以通过本领域已知的任何方法进行。接下来，将描述用碱性物质中和含有HPMCP的悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤。被中和的物质包括，例如，用作反应溶剂的脂肪族羧酸，和通过未反应的邻苯二甲酸酐的水解产生的邻苯二甲酸。碱性物质的实例可包括能够中和含有HPMCP的悬浮液的任何物质。可以使用碱性无机化合物和/或碱性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括：/n在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的反应产物溶液的酯化步骤；/n通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的悬浮液的沉淀步骤；/n用碱性物质中和所述悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤；和/n洗涤所述中和的悬浮液中含有的所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到洗涤过的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的洗涤步骤。/n

【技术特征摘要】
20180725 JP 2018-1392481.一种生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括：
在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的反应产物溶液的酯化步骤；
通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的悬浮液的沉淀步骤；
用碱性物质中和所述悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤；和
洗涤所述中和的悬浮液中含...

【专利技术属性】
技术研发人员：土田晃子，北口太志，北村彰，成田光男，
申请(专利权)人：信越化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP