【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合双环类化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及具有酶抑制活性的稠合双环类化合物及其药物组合物,所述化合物和组合物可用于制备用于治疗ASK1调节的疾病的药物。专利技术背景细胞凋亡信号调节激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase,MAP3Ks)家族成员之一,MAP3Ks能够激活c-Jun N端蛋白激酶(N-terminal protein kinase,JNK)以及p38 MAP(mitogen-activated protein)激酶(Ichijo,H.,Nishida,E.,Irie,K.,Dijke,P.T.,Saitoh,Moriguchi,T.,Matsumoto,K.,Miyazono,K.,and Gotoh,Y.(1997)Science,275,90-94)。ASK1又称之为细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5,MAPKKK5,MAP3K5),包含1375个氨基酸残基,组成11个激酶亚结构域以及一个位于N末端和C末端卷曲螺旋区域侧面分子中部的丝氨酸/苏氨酸激酶区域(Wang et al.J.Biol.Chem.1996,271,31607-31611,Ichijo et al.Science.1997,275,90-94;T ...
【技术保护点】
一种化合物,其为如式(I)所示的化合物,或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药,/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170619 CN 201710462252X一种化合物,其为如式(I)所示的化合物,或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药,
其中:
为
各W
1独立地为O、S或N(R
x);
各W
2独立地为CH或N;
各W
3独立地为CH或N;
各W
4独立地为CH或N;
各W
5独立地为CH或N;
W
6为C(R
a)或N;
W
7为C(R
b)或N;
X为-C(=O)-或-S(O)
2-;
Y为-O-或-N(R
y)-;
R
a和R
b各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基或C
1-3卤代烷氧基;
各R
x和R
y独立地为氢、氘、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基或C
3-6环烷基;
各R
1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基硫基、C
1-6烷氨基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的羟基、巯基、氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基硫基、C
1-6烷氨基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基和C
1-6烷氧基的基团所取代;
各R
2和R
3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4卤代烷氧基;
R
4为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4卤代烷氧基;
R为氢、氘、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基和3-8元杂环基的基团所取代;
或者R、R
4和与它们各自相连的原子一起形成3-8元杂环,所述3-8元杂环可任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、氘、氧代(=O)、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6卤代烷氧基的基团所取代;
L为键、-O-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-S(O)
2-、-NHC(=O)NH-、-C
1-6亚烷基-、-C
1-6亚烷基-O-、-C
1-6亚烷基-NH-、-S(O)
2-NH-、C
6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基;所述C
6-10亚芳基和5-10元亚杂芳基可任选地被1、2或3个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6卤代烷氧基的基团所取代;
Q为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、-S(O)
2-C
1-6烷基、-C(=O)-C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-12芳基或5-10元杂芳基;
m为0、1、2、3或4;
n为0、1、2或3;和
r为0、1、2或3。
根据权利要求1所述的化合物,其中,
为
根据权利要求1或2所述的化合物,其中,R
a和R
b各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
根据权利要求1-3任意一项所述的化合物,其中,各R
x和R
y独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据权利要求1-4任意一项所述的化合物,其中,各R
1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-3烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷氨基、C
3-6环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的羟基、巯基、氨基、C
1-3烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷氨基、C
3-6环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基和C
1-3烷氧基的基团所取代。
根据权利要求1-5任意一项所述的化合物,其中,各R
1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基,其中,所述的羟基、巯基、氨基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和喹啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)...
【专利技术属性】
技术研发人员:潘圣强,马发城,张英勋,熊绍辉,杨新业,王晓军,张英俊,
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司,
类型:发明
国别省市:广东;44
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