稠合双环类化合物及其在药物中的应用制造技术

技术编号:23293079 阅读:27 留言:0更新日期:2020-02-08 22:11
一种稠合双环类化合物及其在药物中的应用,具体为一类新型的用作ASK1活性调节剂的稠合双环类化合物及其立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,药学上可接受的盐或前药,以及所述化合物在制备治疗ASK1调节的疾病和/或病症的药物中的用途。还公开了一种含有该化合物的药物组合物和使用该化合物或其药物组合物治疗ASK1调节的疾病和/或病症的方法。

Condensed bicycles and their application in medicine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合双环类化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及具有酶抑制活性的稠合双环类化合物及其药物组合物,所述化合物和组合物可用于制备用于治疗ASK1调节的疾病的药物。专利技术背景细胞凋亡信号调节激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase,MAP3Ks)家族成员之一,MAP3Ks能够激活c-Jun N端蛋白激酶(N-terminal protein kinase,JNK)以及p38 MAP(mitogen-activated protein)激酶(Ichijo,H.,Nishida,E.,Irie,K.,Dijke,P.T.,Saitoh,Moriguchi,T.,Matsumoto,K.,Miyazono,K.,and Gotoh,Y.(1997)Science,275,90-94)。ASK1又称之为细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5,MAPKKK5,MAP3K5),包含1375个氨基酸残基,组成11个激酶亚结构域以及一个位于N末端和C末端卷曲螺旋区域侧面分子中部的丝氨酸/苏氨酸激酶区域(Wang et al.J.Biol.Chem.1996,271,31607-31611,Ichijo et al.Science.1997,275,90-94;Tobiume et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,239,905-910)。ASK1可以被多种刺激因素激活,如:氧化应激、活性氧、内毒素、肿瘤坏死因子-α、内质网应激以及胞内钙离子浓度等。研究表明,ASK1不但调节细胞死亡,还在诸如细胞因子反应、细胞分化、先天性免疫反应等细胞活动中发挥重要功用。调节ASK1的活性将可治疗或预防多种疾病,包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病以及代谢障碍等。尤其在心肾疾病(包括肾病、糖尿病肾病和慢性肾病)、纤维化疾病(包括肺纤维化和肾纤维化)、呼吸疾病(包括慢性栓塞型肺阻和急性肺损伤)和肝病的治疗方面,ASK1调节剂具有巨大潜力。数据表明,肝病目前已经成为人类死亡的主要原因之一。根据疾病的持续时间,肝病一般分为急性和慢性肝病。肝病可能因感染、损伤、服药、中毒、饮酒、食物不洁、血中正常组分的异常蓄积、自身免疫、基因缺陷或其他未知因素引起。常见肝病包括慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤和原发性胆汁性肝硬化等。目前,人类已经开展了一些研究以期找到能够有效抑制ASK1表达或活性的治疗药剂。WO2009027283、WO2009123986、WO2010008843、WO2011008709、WO2011041293、WO2011097079、WO2012003387、WO2013112741、WO2014100541、WO2015095059披露了小分子化合物作为ASK1调节剂用于预防或治疗自身免疫疾病、炎症、心血管疾病和神经退行性疾病。WO2015187499和WO2016049070披露了ASK1调节剂治疗肝病的用途。然而,临床仍然亟需更多更好的ASK1调节剂。专利技术概述本专利技术提供一种化合物,或其药物组合物,其可作为ASK1的调节剂。本专利技术进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途,该药物通过所述化合物调节ASK1活性来治疗疾病和/或病症。本专利技术又进一步描述了所述化合物的合成方法。本专利技术的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。具体地说:一方面,本专利技术涉及一种化合物,其为如式(I)所示的化合物,或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药,其中:为各W1独立地为O、S或N(Rx);各W2独立地为CH或N;各W3独立地为CH或N;各W4独立地为CH或N;各W5独立地为CH或N;W6为C(Ra)或N;W7为C(Rb)或N;X为-C(=O)-或-S(O)2-;Y为-O-或-N(Ry)-;Ra和Rb各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基;各Rx和Ry独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基;各R1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的羟基、巯基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的基团所取代;各R2和R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基;R4为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基;R为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基的基团所取代;或者R、R4和与它们各自相连的原子一起形成3-8元杂环,所述3-8元杂环可任选地被1、2或3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物,其为如式(I)所示的化合物,或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药,/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170619 CN 201710462252X一种化合物,其为如式(I)所示的化合物,或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药,



其中:



各W
1独立地为O、S或N(R
x);

各W
2独立地为CH或N;

各W
3独立地为CH或N;

各W
4独立地为CH或N;

各W
5独立地为CH或N;

W
6为C(R
a)或N;

W
7为C(R
b)或N;

X为-C(=O)-或-S(O)
2-;

Y为-O-或-N(R
y)-;

R
a和R
b各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基或C
1-3卤代烷氧基;

各R
x和R
y独立地为氢、氘、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基或C
3-6环烷基;

各R
1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基硫基、C
1-6烷氨基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的羟基、巯基、氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基硫基、C
1-6烷氨基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基和C
1-6烷氧基的基团所取代;

各R
2和R
3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4卤代烷氧基;

R
4为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4卤代烷氧基;

R为氢、氘、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基和3-8元杂环基的基团所取代;

或者R、R
4和与它们各自相连的原子一起形成3-8元杂环,所述3-8元杂环可任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、氘、氧代(=O)、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6卤代烷氧基的基团所取代;

L为键、-O-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-S(O)
2-、-NHC(=O)NH-、-C
1-6亚烷基-、-C
1-6亚烷基-O-、-C
1-6亚烷基-NH-、-S(O)
2-NH-、C
6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基;所述C
6-10亚芳基和5-10元亚杂芳基可任选地被1、2或3个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6卤代烷氧基的基团所取代;

Q为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、-S(O)
2-C
1-6烷基、-C(=O)-C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-12芳基或5-10元杂芳基;

m为0、1、2、3或4;
n为0、1、2或3;和
r为0、1、2或3。


根据权利要求1所述的化合物,其中,




根据权利要求1或2所述的化合物,其中,R
a和R
b各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。



根据权利要求1-3任意一项所述的化合物,其中,各R
x和R
y独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。



根据权利要求1-4任意一项所述的化合物,其中,各R
1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C
1-3烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷氨基、C
3-6环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基,其中,所述的羟基、巯基、氨基、C
1-3烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷氨基、C
3-6环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)、氨基、硝基、氰基、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基和C
1-3烷氧基的基团所取代。



根据权利要求1-5任意一项所述的化合物,其中,各R
1独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基,其中,所述的羟基、巯基、氨基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和喹啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(=O)...

【专利技术属性】
技术研发人员:潘圣强马发城张英勋熊绍辉杨新业王晓军张英俊
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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