含铑(Ⅰ)的聚合物胶束、其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，水溶性的中性聚合物为壳层，形成核壳结构。该类聚合物胶束可通过异腈基铑(Ⅰ)配合物水溶液与阴离子型聚合物水溶液混合发生静电组装而得到。该类聚合物胶束展现了近红外磷光发射，在水中长期稳定。该类聚合物胶束可应用于生物医学领域，通过近红外磷光成像选择性检测活体肿瘤，其检测效果优于异腈基铑(Ⅰ)配合物，并且可精准杀死肿瘤组织，而没有损害正常器官，因此可作为抗肿瘤药物应用。

Polymer micelles containing rhodium (I), their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
含铑(Ⅰ)的聚合物胶束、其制备方法与应用
本专利技术属于超分子聚合物
，具体涉及含铑(Ⅰ)的聚合物胶束、其制备方法与应用。
技术介绍
顺铂及其衍生物已被广泛用于临床治疗某些癌症。但是，它们的临床疗效受到系统毒性和耐药现象的限制。设计和合成可以减轻上述临床缺点，并显示出更好的抗癌效果的其他金属配合物是科技工作者的研究课题之一。在已报道的非铂的金属配合物中，铑(Ⅰ)配合物是有竞争性的候选物。例如，已报道含有1,5-环辛二烯(COD)或羰基(CO)铑(Ⅰ)配合物配体对某些类型的癌症均表现出抗癌活性；乙酰丙酮铑(Ⅰ)配合物显示出与顺铂相当的抗肿瘤性能，但它们具有少量的肾毒性；带有COD或CO共配体的N-杂环卡宾(NHC)铑(I)配合物可与DNA相互作用并显示出潜在的抗癌活性。但是，截至目前尚未对异腈基铑(Ⅰ)配合物进行抗癌金属药物方面研究。这类铑(Ⅰ)配合物倾向于在浓溶液中自发聚集为低聚物，其中某些铑(Ⅰ)配合物由于铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用产生较强的近红外(NIR)磷光发射。
技术实现思路
针对上述技术现状，本专利技术人将异腈基铑(Ⅰ)配合物应用于医学领域，所述异腈基铑(Ⅰ)配合物是单核铑(Ⅰ)配合物，例如[Rh(C≡N-R)4]+X-、[Rh(N^N)C≡N-R]+X-，其中阳离子基团如下述结构式(1)-(2)所示，其中结构式(1)与(2)中的R彼此独立，或者是双核铑(Ⅰ)配合物，例如[Rh2(dmb)4]+2X-、[Rh2(dmb)2(dppm)2]2+2X-等，其中阳离子基团如下述结构式(3)-(4)所示，并且异腈基铑(Ⅰ)配合物之内、之间存在着铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用，发现这些配合物具有近红外发光性能，可富集在肿瘤部位，具有亚微摩尔浓度的半抑制浓度，具有强的细胞毒性，因此可应用于生物医学领域，例如通过近红外成像检测肿瘤，以及用于抗肿瘤药物。在进一步的研究探索中，本专利技术人对该异腈基铑(Ⅰ)配合物进行结构改善，以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，以水溶性中性聚合物为壳层包覆在其外围，形成核壳结构，获得含铑(Ⅰ)的聚合物胶束。即，本专利技术的技术方案为：含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，以水溶性中性聚合物为壳层，形成核壳结构。所述阴离子型聚合物是指高分子链中含有阴离子基团的聚合物。所述阴离子基团不限，包括羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根等中的一种或者几种。作为一种实现方式，所述阴离子型聚合物为嵌段共聚物，包括水溶性中性嵌段En与阴离子型嵌段Am，记作En-b-Am，其中n、m为聚合度。当异腈基铑(Ⅰ)配合物的阳离子基团为[Rh(C≡N-R)4]+时，[Rh(C≡N-R)4]+与阴离子型嵌段Am通过静电组装，形成以铑(Ⅰ)配合物基离子微区[Rh(C≡N-R)4]+/Am为核，以水溶性中性嵌段En为壳层的核壳结构。所述水溶性中性嵌段不限，包括聚环氧乙烷嵌段、聚乙烯吡咯烷酮嵌段、聚糖嵌段等。所述阴离子型嵌段不限，包括聚羧酸、聚谷氨酸、聚苹果酸、聚磺酸、聚硫酸、聚磷酸等中的一种或者几种。所述R不限，包括2,6-二甲基苯(记为2,6-xylyl)、芳香基衍生物、烷基衍生物等。所述N^N不限，包括2,2'-二联吡啶，1,10-邻菲罗啉，及其衍生物等。当R为2,6-二甲基苯时，[Rh(C≡N-R)4]+的结构如下：此时，构成异腈基铑配合物[Rh(C≡N-R)4]+X-的阴离子X-包括但不限于Cl-、(1/2SO4)-、F-、NO3-。本专利技术还提供一种制备上述含铑(Ⅰ)的聚合物胶束的方法，是将异腈基铑配合物溶液与阴离子型聚合物溶液混合，发生静电组装，得到所述金属聚合物胶束；所述阴离子型聚合物为嵌段共聚物，包括水溶性中性嵌段与阴离子型嵌段。作为优选，阴离子型聚合物中的阴离子基团与阳离子型异腈铑(Ⅰ)配合物的摩尔电荷计量比为1:1.1-1.1:1。。本专利技术中，含铑(I)的聚合物胶束以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，中性水溶性聚合物为壳层，形成核壳结构，具有如下有益效果：(1)通过静电组装将中性水溶性聚合物作为壳层包覆在异腈基铑(Ⅰ)配合物基离子微区外围，使呈线状聚集体的异腈基铑(Ⅰ)配合物形貌发生变化，形成核壳结构的胶束；(2)由于核中心金属分布密集，因此核壳之间电子密度对照非常显著，具有很大的区分度；(3)与异腈基铑(Ⅰ)配合物相比，聚合物与异腈基铑(Ⅰ)配合物通过静电组装相结合，一方面增强了铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用，从而增强了近红外发光性能以及在水中的长期稳定性能。另一方面在保持异腈基铑(Ⅰ)配合物对肿瘤组织的细胞毒性而对活体中其他正常组织的无毒副作用的同时提高了滞留效应，即，更容易在肿瘤部位富集以及滞留时间更长。因此，与异腈基铑(Ⅰ)配合物相同，本专利技术的含铑(I)的聚合物胶束可应用于生物医学领域，通过近红外磷光成像检测活体肿瘤，其检测效果优于异腈基铑(Ⅰ)配合物，并且，还可用于抗肿瘤药物。通过近红外磷光成像检测活体肿瘤时，检测溶剂不限，可以是PBS缓冲溶液、生理盐水、血清，以及其他培养液等。附图说明图1是本专利技术实施例1中含铑(Ⅰ)的聚合物胶束制备过程示意图。图2是本专利技术实施例1中共聚物为E136-b-A28，控制阴离子[-COO]-与[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+的摩尔比为不同值时，得到的EARh-1的原位紫外-可见吸收光谱图，以及最大吸收波长620nm处的吸光度随阴离子[-COO]-与[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+的摩尔比的变化图。图3是本专利技术实施例1中Rh-1以及当[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1时含铑(Ⅰ)的金属超分子聚合物EARh-1、EARh-2和EARh-3的照片及校正后的发射光谱图。图4是本专利技术实施例1中Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3在光束照射下的外观图。图5是本专利技术实施例1中Rh-1在第1天到第25天内的紫外-可见吸收光谱变化。图6是本专利技术实施例1中Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3的透射电镜形貌图。图7是在对照组小鼠与EARh-1组小鼠的活体和器官组织的近红外发光成像图。图8是对照组与EARh-1组的小鼠108小时内平均发光强度变化图。图9是对照组小鼠和第48、108小时的EARh-1组小鼠的肿瘤和器官组织的近红外发光成像图。图10是对照组小鼠和第48、108小时的EARh-1组小鼠的器官组织切片染色图。图11是4T1细胞中不同浓度的EARh-1和Rh-1的细胞毒性测试。具体实施方式下面结合实施例与附图对本专利技术作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，水溶性的中性聚合物为壳层，形成核壳结构，所述阴离子型聚合物是指高分子链中含有阴离子基团的聚合物。/n

【技术特征摘要】
1.含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，水溶性的中性聚合物为壳层，形成核壳结构，所述阴离子型聚合物是指高分子链中含有阴离子基团的聚合物。


2.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述异腈基铑(Ⅰ)配合物是单核铑(Ⅰ)配合物或者双核铑(Ⅰ)配合物；
作为优选，所述单核铑(Ⅰ)配合物是[Rh(C≡N-R)4]+X-或者[Rh(N^N)C≡N-R]+X-；
作为优选，所述双核铑(Ⅰ)配合物是[Rh2(dmb)4]+2X-或者[Rh2(dmb)2(dppm)2]2+2X-。


3.如权利要求2所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述单核铑(Ⅰ)配合物中-，R为2,6-二甲基苯(记为2,6-xylyl)、芳香基衍生物、烷基衍生物中的一种；
作为优选，R为2,6-二甲基苯时，阴离子X-包括Cl-、(1/2SO4)-、F-、NO3-中的一种或者几种。


4.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述阴离子基团包括羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根等中的一种或者几种。


5.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述阴离子型聚合物为嵌段共聚物，包括水溶性中性嵌段En与阴离子型嵌段Am，记作En-b-A...

【专利技术属性】
技术研发人员：卜伟锋，王俊，
申请(专利权)人：兰州大学，南京京科新材料研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：甘肃;62