【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型PSMA-结合剂及其用途
本专利技术涉及新型化合物和放射性标记的配合物，其包括经由合适的连接基和间隔基连接的螯合剂、PSMA结合实体和白蛋白结合实体，它们被设想用作诊断和/或治疗性放射性药物。具体地，根据本专利技术的化合物和配合物适合用作用于检测表达PSMA的靶细胞和组织以及治疗和诊断癌症的(治疗诊断(theragnostic))示踪剂、显像剂和治疗剂。
技术介绍
前列腺癌(PCa)是美国和欧洲人群中的主要癌症。西半球至少有1-2百万男性患有前列腺癌，并且据估计这种疾病将袭击六分之一的55至85岁之间的男性。根据美国癌症协会称，在美国每年大约有161,000例前列腺癌新病例被诊断出。患有第IV期转移性前列腺癌患者的5年生存率仅约29％。一旦转移性PCa变成激素难治性的，仅存在临床成功相当差的几种治疗选择。根据当前的医学指南，通常建议使用多西紫杉醇进行抗有丝分裂化疗。然而，治疗通常与严重的副作用相关联，并且仅具有稍微提高的生存率。因此，早期诊断和密切监测潜在的复发是至关重要的。前列腺癌诊断基于对来自腺体的组织病理学...
【技术保护点】
1.一种根据通式(1)(i)或(1)(ii)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或放射性标记的配合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 EP 17000891.6;20170620 EP PCT/EP2017/00071.一种根据通式(1)(i)或(1)(ii)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或放射性标记的配合物：
其中
Abm是白蛋白结合实体，
Pbm是PSMA结合实体，
D是螯合剂，优选地选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、N,N"-双[2-羟基-5-(羧乙基)-苄基]乙二胺-N,N"-二乙酸(HBED-CC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三唑N烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)-次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)、N’-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其衍生物、
X各自独立地选自O、N、S或P，
R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I，支链、无支链或环状C1-C12烃基、C2-C12烯基、C2-C12炔基，OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、＝O、＝S或＝NH，或R1和R2被连接以形成包括支链、无支链或环状C1-C10烃基的环状结构，其中所述烃基任选地被至多2个杂原子中断，并且任选地被至多3个基团取代，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7和SR7、＝O、＝S和＝NH，
Y选自单键或任选地被至多两个杂原子中断的任选地取代的直链、支链或环状C1-C12烷基，OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6,NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、＝O、＝S或＝NH，其中一个或多个不相邻的CH2-基团可以独立地被-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR6-、-NR6-CO-、-CO-NR6-、-NR6-COO-、-O-CO-NR6-、-NR6-CO-NR6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-CO-O-、SR6-、SO3R6-置换，
R6和R7各自独立地选自H或支链、无支链或环状C1-12烃基，
R3、R4和R5各自独立地选自-COH、-CO2H、-SO2H、-SO3H、-SO4H、-PO2H、-PO3H、-PO4H2、-C(O)-(C1-C10)烷基、-C(O)-O(C1-C10)烷基、-C(O)-NHR8或-C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H、键、(C1-C10)亚烷基、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、-C(S)-NH-苄基-、-C(O)-NH-苄基、-C(O)-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH、-(CH2)p-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2)q、-(CHrCH2)t-NH-C(O)-(CH2)p、-(CH2)p-CO-COH、-(CH2)p-CO-CO2H、-(CH2)p-C(O)NH-C[(CH2)q-COH]3、-C[(CH2)p-COH]3、-(CH2)p-C(O)NH-C[(CH2)q-CO2H]3、-C[(CH2)p-CO2H]3或-(CH2)p-(C5-C14)杂芳基，
所述间隔基包括至少一个C-N键，
所述连接基由如本文限定的通式(6)表征，和
a、b、p、q、r、t各自独立地为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或放射性标记的配合物，其中所述化合物由通式(1a)表征：
其中
D是螯合剂，优选地选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、N,N"-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N"-二乙酸(HBED-CC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三唑N烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1.]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)、N'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其衍生物，
X各自独立地选自O、N、S或P，
R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I，支链、无支链或环状、任选地取代的C1-C12烃基、C2-C12烯基、C2-C12炔基，OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、＝O、＝S或＝NH，或R1和R2被连接以形成包括支链、无支链或环状C1-C10烃基的环状结构，其中所述烃基任选地被至多2个杂原子中断并且任选地被至多3个基团取代，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、和SR7、＝O、＝S和＝NH，
Y选自单键或任选地被至多两个杂原子中断的任选地取代的直链、支链或环状C1-C12烷基，OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、＝O、＝S或＝NH，其中一个或多个不相邻的CH2-基团可以独立地被-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR6-、-NR6-CO-、-CO-NR6-、-NR6-COO-、-O-CO-NR6-、-NR6-CO-NR6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-CO-O-、SR6-、SO3R6-置换，
R6和R7各自独立地选自H或支链、无支链或环状C1-12烃基，
R3、R4和R5各自独立地选自-COH、-CO2H、-SO2H、-SO3H、-SO4H、-PO2H、-PO3H、-PO4H2、-C(O)-(C1-C10)烷基、-C(O)-O(C1-C10)烷基、-C(O)-NHR8或-C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H、键、(C1-C10)亚烷基、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、-C(S)-NH-苄基-、-C(O)-NH-苄基、-C(O)-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH、-(CH2)p-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2)q、-(CHrCH2)t-NH-C(O)-(CH2)p、-(CH2)p-CO-COH、-(CH2)p-CO-CO2H、-(CH2)p-C(O)NH-C[(CH2)q-COH]3、-C[(CH2)p-COH]3、-(CH2)p-C(O)NH-C[(CH2)q-CO2H]3、-C[(CH2)p-CO2H]3或-(CH2)p-(C5-C14)杂芳基，
所述间隔基包括至少一个C-N键，
所述连接基由结构式(6)表征：
其中
X各自独立地选自O、N、S或P，
Q选自取代的或未取代的烷基、烷基芳基和环烷基，优选地选自取代的或未取代的C5-C14芳基、C5-C14烷基芳基或C5-C14环烷基，
W选自-(CH2)c-芳基或-(CH2)c-杂芳基，其中c是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或1的整数，和
a、b、p、q、r、t各自独立地为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或放射性标记的配合物，其中所述化合物由通式(11)表征：
其中
D是螯合剂，优选地选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、N,N"-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N"-二乙酸(HBED-CC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三唑N烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1.]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)、N'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其衍生物，
X各自独立地选自O、N、S或P，
R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I，支链、无支链或环状、任选地取代的C1-C12烃基、C2-C12烯基、C2-C12炔基，OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、＝O、＝S或＝NH，或R1和R2被连接以形成包括支链、无支链或环状C1-C10烃基的环状结构，其中所述烃基任选地被至多2个杂原子中断并且任选地被至多3个基团取代，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7和SR7、＝O、＝S和＝NH，
Y选自单键或任选地被至多两个杂原子中断的任选地取代的直链、支链或环状C1-C12烷基、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、＝O、＝S或＝NH，其中一个或多个不相邻的CH2-基团可以独立地被-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR6-、-NR6-CO-、-CO-NR6-、-NR6-COO-、-O-CO-NR6-、-NR6-CO-NR6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-CO-O-、SR6-、SO3R6-置换，
R6和R7各自独立地选自H或支链、无支链或环状C1-12烃基，
R3、R4和R5各自独立地选自-COH、-CO2H、-SO2H、-SO3H、-SO4H、-PO2H、-PO3H、-PO4H2、-C(O)-(C1-C10)烷基、-C(O)-O(C1-C10)烷基、-C(O)-NHR8或-C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H、键、(C1-C10)亚烷基、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、-C(S)-NH-苄基-、-C(O)-NH-苄基、-C(O)-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH、-(CH2)p-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2)q、-(CHrCH2)t-NH-C(O)-(CH2)p、-(CH2)p-CO-COH、-(CH2)p-CO-CO2H、-(CH2)p-C(O)NH-C[(CH2)q-COH]3、-C[(CH2)p-CO...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·贝内索瓦，C·缪勒，C·乌姆里希特，R·希伯里，K·哲尔诺舍科夫，
申请(专利权)人：同位素技术慕尼黑公司，保罗·谢勒研究所，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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