一类磺酸-膦酸配体的制备及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类磺酸‑膦酸配体的制备及其用途。该类磺酸‑膦酸配体结构中包括有磺酸、季铵和膦酸基团，具体包括磺酸甜菜碱‑膦酸配体、磺酸‑唑来膦酸配体和磺酸‑利塞膦酸配体；磺酸甜菜碱‑膦酸配体分子式为：C

Preparation and application of sulfonic acid phosphonic acid ligands

【技术实现步骤摘要】
一类磺酸-膦酸配体的制备及其用途
本专利技术属于生物材料
，具体涉及一类磺酸-膦酸配体的制备及其用途。
技术介绍
无机纳米材料因其独特的物理和化学性质在生物医学领域受到广泛关注。例如：磁性氧化铁颗粒、半导体量子点、上转换发光纳米颗粒等材料在分析传感、生物标记、成像、疾病治疗等方面的应用研究均有突出表现。然而，这些材料在临床转化时，尤其是应用于人体时，受到很大限制，目前在临床上被批准应用于人体的无机纳米材料寥寥无几，主要原因是无机纳米材料进入体内后容易被免疫系统捕获，在体内长时间稽留的过程中容易溶解释放出有毒的金属离子，引起安全性方面的担忧。因此，通过合适的配体分子对无机纳米材料进行表面修饰，以改善其生物相容性，提高其代谢效率，对于提升无机纳米材料的临床应用潜力具有重要意义。为制备纯度高、性能优异、结晶度好、粒径均一的无机纳米材料，研究人员常常采用高温热分解的合成方法。此合成通常在疏水性高沸点溶剂中进行，以油酸、油胺等疏水性分子作为表面活性剂，得到的纳米颗粒被油酸、油胺等分子包裹，呈现出明显的疏水性。为了改善纳米颗粒的生物相容性，需要对其进行相转换处理，即通过包裹或竞争吸附的方法使纳米颗粒的表面性质从疏水性转变为亲水性。目前最常用的相转换方法是通过两亲性聚合物对纳米颗粒进行包裹，或者通过带有羧基、磷酸基等可以与纳米颗粒表面共价连接的基团的聚合物竞争替代疏水性分子。基于聚合物的相转换方法虽然可制备亲水性良好的无机纳米颗粒，但此方法存在两方面问题：(1)两亲性聚合物和端基修饰的聚合物的制备过程比较复杂，需要很高的化学合成技巧，合成成本也较高。(2)聚合物的分子量往往很大，修饰在纳米颗粒表面不可避免的增大其整体粒径(水合粒径)，即使纳米颗粒的内核粒径极小，通过聚合物改性后也往往无法通过肾小球过滤代谢出体外。通过两性离子改性无机纳米材料是近年提出的有显著优势的相转换方法。两性离子包含阳离子和阴离子基团，水合能力强，能形成致密的水合层，因此在材料表面改性和抗污方面广受关注。近年来，有人提出通过磺酸多巴胺两性离子(ZDS)相转换Fe3O4纳米颗粒，制备得到的颗粒(ZDS-Fe3O4)具有极好的亲水性，并且ZDS的修饰基本不增加颗粒的水合粒径，有利于颗粒的快速代谢。然而，ZDS容易被氧化，并且与氧化铁以外的无机纳米颗粒的作用力有限，因此其作为相转换配体的应用范围有限。从上述背景可见，目前报道的相转换方案存在各自的缺陷，仍需要开发高效、适应性强的新型配体用于无机纳米颗粒的相转换。
技术实现思路
为解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一类以磺酸-膦酸配体为代表的配体分子，包括磺酸甜菜碱-膦酸配体(简称ZPO)、磺酸-唑来膦酸配体(简称ZOL)和磺酸-利塞膦酸配体(简称LSL)。本专利技术的另一目的在于提供上述三种磺酸-膦酸配体的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述三种磺酸-膦酸配体的用途。本专利技术目的通过以下技术方案实现：磺酸甜菜碱-膦酸配体，其分子式为：C8H21NO10P2S，分子量为384.2，化学结构式如下：磺酸-唑来膦酸配体，其分子式为C8H16O10N2P2S，分子量为394.23，化学结构式如下：磺酸-利塞膦酸配体，其分子式为C10H17O10NP2S，分子量为405.25，化学结构式如下：所述磺酸-膦酸配体结构：膦酸基团对多种纳米粒子表面有强结合作用；磺酸基团可提供极高的亲水性，从而可对多种纳米材料进行表面改性，提高其亲水性。另外，ZPO、ZOL和LSL可高效键合在骨表面，从而可作为破骨细胞活性的抑制剂，在缓解骨痛、抗肿瘤、抑制肿瘤骨转移等方面发挥作用。上述磺酸甜菜碱-膦酸配体的制备方法，包括如下步骤：(1)将浓盐酸缓慢滴加至N,N-二甲基丙腈中，待溶液冷却至室温，将滤液减压浓缩，过滤收集固体，洗涤并干燥即可得到N,N-二甲基氨基丙酸；(2)将N,N-二甲基氨基丙酸与亚磷酸混合加热至70～80℃成油状溶液，再缓慢滴加三氯氧磷，1～2h内滴完，溶液维持75～85℃，回流5～8h；待溶液冷却至室温，缓慢加水淬灭反应，常温搅拌3～6h，将溶液浓缩至无色油状液体后，加入与溶液等体积的水并搅拌回流1～3h，之后再旋干，重复加水、回流和旋干步骤数次，得到油状溶液；洗涤并干燥后得到3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸；(3)将3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸加入溶剂(例如甲醇等)中，再加入适量相转移催化剂，使3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸完全溶解；将溶于溶剂(如乙醇等)中的1,3-丙烷磺内酯逐滴加入3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸溶液中，再在室温下反应18～72小时，之后旋蒸除去大部分溶剂，析出固体，洗涤沉淀若干遍，干燥得到所述ZPO配体。优选的，步骤(1)中所述浓盐酸与N,N-二甲基丙腈的摩尔比为6:1。优选的，浓盐酸浓度优选为12mol/L，以5～10mL/min滴加至N,N-二甲基丙腈中，然后在室温下搅拌3h；步骤(1)、(2)、(3)中所述洗涤是指用异丙醇或/和乙醇洗涤。优选的，步骤(2)中N,N-二甲基氨基丙酸:亚磷酸:三氯氧磷摩尔比控制在1:1～1.5:2～3。优选的，步骤(3)中3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸与1,3-丙烷磺内酯两者摩尔比例控制在1:1～1.2。优选的，步骤(3)中所述的相转移催化剂为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵中的一种或其混合物。更优选的，相转移催化剂的加入量以使3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸完全溶解为宜。优选的，步骤(3)中反应时间为36～72小时。优选的，步骤(3)中还包括如下纯化步骤：将所得ZPO粗品溶于少量去离子水中，再加入DMF/乙醇混合液中，然后在55～80℃下加热回流3～8小时，冷却至室温，加入足量乙醇或异丙醇再次析出沉淀，干燥后得到高纯度ZPO。更优选的，所述DMF和乙醇体积比为1:10。上述磺酸-唑来膦酸配体的制备方法，包括如下步骤：将唑来膦酸加入溶剂(例如乙醇等)中，再加入适量相转移催化剂，使唑来膦酸完全溶解；将溶于溶剂(如乙醇等)中的1,3-丙烷磺内酯逐滴加入唑来膦酸溶液中，再在室温下反应18～72小时，之后旋蒸除去溶剂，加入浓盐酸和乙醇，析出沉淀，用乙醇洗涤沉淀若干遍，干燥得到所述磺酸-唑来膦酸配体。优选的，所述的相转移催化剂为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵中的一种或其混合物。优选的，唑来膦酸与1,3-丙烷磺内酯两者摩尔比例控制在1:1～1.5。优选的，浓盐酸的加入量为相转移催化剂的2～10倍(摩尔比)。上述磺酸-利塞膦酸的制备方法，包括如下步骤：将利塞膦酸加入溶剂(例如乙醇等)中，再加入适量相转移催化剂，使利塞膦酸完全溶解；将溶于溶剂(如乙醇等)中的1,3-丙烷磺内酯逐滴加入利塞膦酸溶液中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类磺酸-膦酸配体，其特征在于，该类磺酸-膦酸配体结构中包括有磺酸、季铵和膦酸基团，具体包括三种分子，分别为：/n(1)磺酸甜菜碱-膦酸配体，其分子式为：C

【技术特征摘要】
1.一类磺酸-膦酸配体，其特征在于，该类磺酸-膦酸配体结构中包括有磺酸、季铵和膦酸基团，具体包括三种分子，分别为：
(1)磺酸甜菜碱-膦酸配体，其分子式为：C8H21NO10P2S，分子量为384.2，化学结构式如下：



(2)磺酸-唑来膦酸配体，其分子式为C8H16O10N2P2S，分子量为394.23，化学结构式如下：



(3)磺酸-利塞膦酸配体，其分子式为C10H17O10NP2S，分子量为405.25，化学结构式如下：





2.权利要求1所述磺酸-膦酸配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸、唑来膦酸或者是利塞膦酸加入溶剂中溶解，然后加入相转移催化剂，获得溶液1；将1,3-丙烷磺内酯溶于溶剂中获得溶液2；将溶液2加入到溶液1中，在室温下反应18～72小时，之后旋蒸除去大部分溶剂，析出固体，取该固体并洗涤、干燥，得到所述磺酸-膦酸配体；
其中原料为3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸时，获得磺酸甜菜碱-膦酸配体；原料为唑来膦酸时，获得磺酸-唑来膦酸配体；原料为利塞膦酸时，获得磺酸-利塞膦酸配体；
其中所述3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸通过以下步骤制备：
(1)将浓盐酸加入至N,N-二甲基丙腈中，待溶液冷却至室温，将滤液减压浓缩，过滤收集固体，洗涤并干燥即可得到N,N-二甲基氨基丙酸；
(2)将N,N-二甲基氨基丙酸与亚磷酸70～80℃混合加热成油状溶液，再滴加三氯氧磷，1～2h内滴完，溶液维持75～85℃，回流5～8h；待溶液冷却至室温，加水淬灭反应，常温搅拌3～6h，将溶液浓缩至无色油状液体后，加水继续回流1～3h后旋干，重复加水、回流和旋干步骤数次；将得到的油状溶液洗涤并干燥即可得3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸。


3.根据权利要求2所述的磺酸-膦酸配体的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述浓盐酸与N,N-二甲基丙腈的摩尔比为6:1；
步骤(2)中N,N-二甲基氨基丙酸:亚磷酸:三氯氧磷摩尔比控制在1:1～1.5:2～3。


4.根据权利要求2所述的磺酸-膦酸配体的制备方法，其特征在于，
所述3-二甲氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸与1,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁国海，黎浩，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：广东;44