一种布帕伐醌的制备方法技术

本发明专利技术提供一种布帕伐醌的制备方法，利用邻苯二甲酸二酯和2‑(4‑叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯为原料，经缩合、水解、脱羧制备2‑[(4‑叔丁基环己基)甲基]‑2,3‑二氢‑1,4‑萘二酮，然后和卤代试剂经取代反应得到二卤代化合物混合物，再经消除反应脱卤化氢得到2‑[(4‑叔丁基环己基)甲基]‑3‑卤代‑1,4‑萘二酮，最后经水解反应得到布帕伐醌(Ⅰ)。本发明专利技术方法原料价廉易得，工艺操作安全简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应中间体稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所制备布帕伐醌杂质少、纯度和产率高。

【技术实现步骤摘要】
一种布帕伐醌的制备方法
本专利技术涉及一种布帕伐醌的制备方法，属于药物合成

技术介绍
1,4-萘二酮类化合物广泛存在于天然化合物中，其所含有的苯并醌结构是许多重要中药的主要有效成分，具有抗菌、抗病毒或抗肿瘤活性等良好生物活性。其中布帕伐醌(Ⅰ)，英文名称为Buparvaquone，化学名称为2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号为88426-33-9,结构式如下所示，是Pitman-Moore公司开发的ー种牛泰勒焦虫治疗药物，1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市，用于治疗泰勒焦虫病，有效率可达92％。布帕伐醌(Ⅰ)还能激活牛的免疫力，改善动物生产性能。现有技术中，布帕伐醌的制备方法主要为以下4种：1、专利文献EP0077550以2-氯-1,4-萘醌为原料，和对叔丁基环己基乙酸于硝酸银和过硫酸铵作用下反应生成2-氯-3-(4-叔丁基环己基甲基)-1,4-萘醌，再经强碱水解得到布帕伐醌，总收率为15％，反应过程描述为以下合成路线1。但该合成路线1大量使用了价格贵重的硝酸银，成本高；使用过硫酸铵，操作安全性差；总收率低，不利于工业化生产。2、中国专利文献CN101265172A以2-乙氧基-1,4-萘醌为原料，和对叔丁基环己基乙酸按照上述合成路线1类似反应条件得到2-乙氧基-3-(4-叔丁基环己基甲基)-1,4-萘醌，然后经脱乙基保护基得布帕伐醌，总收率为20.63％，反应过程描述为以下合成路线2。但该合成路线2仅对上述合成路线1做了部分优化，收率稍有提高，但仍具有上述合成路线1的弊端。3、中国专利文献CN105198718A以对叔丁基环己基乙酸为原料，与2-硫代吡啶酮-N-氧化物钠盐经缩合反应得到对叔丁基环己基乙酸-2-硫代吡啶酮-N-氧化物酯，然后和1,4-萘醌发生加成反应生成2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-(2-吡啶硫基)-1,4-萘二酮，再经加热水解得到布帕伐醌，总收率为41.8％，反应过程描述为以下合成路线3。该合成路线3过程操作繁琐，原料价格高，操作环境气味大，环保性差。4、中国专利文献CN103450141A以1,4-苯并吡喃二酮为原料，在有机碱-乙酸催化下和4-叔丁基环己基乙醛缩合得到3-[(4-叔丁基环己基)甲基亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，然后于甲醇钠条件下重排制备布帕伐醌，总收率为65.6％，反应过程描述为以下合成路线4。该合成路线4所用原料1,4-苯并吡喃二酮和4-叔丁基环己基乙醛价格高，不易获得，所经中间体3-[(4-叔丁基环己基)甲基亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮稳定性差，甲醇钠重排条件下易于产生酯交换副产物，副反应多，产品纯度低。综上所述，设计一条操作安全简便、产品纯度和收率高、成本低、绿色环保的布帕伐醌的工业化合成路线，具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种布帕伐醌的制备方法。本专利技术方法原料价廉易得，工艺操作安全简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应中间体稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所制备布帕伐醌杂质少、纯度和产率高。术语说明：式Ⅱ化合物：邻苯二甲酸二酯；式Ⅲ化合物：2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯；式IV化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮；式Ⅴ化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；式Ⅵ化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；式Ⅶ化合物：2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-卤代-1,4-萘二酮；式Ⅰ化合物：布帕伐醌。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种布帕伐醌的制备方法，包括步骤：(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物；其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；(2)通过使式Ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应，然后再经消除反应、水解反应制备布帕伐醌(Ⅰ)。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行的。优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1。优选的，所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合。优选的，所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.3):1。优选的，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将溶剂A和碱B混合均匀，0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物，1-3小时滴毕，然后于0-120℃进行缩合反应。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为0-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃；优选的，所述缩合反应温度为30-80℃，水解反应温度为50-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。所述缩合反应时间为2-10小时，水解反应时间为1-6小时，脱羧反应时间为0.5-4小时；优选的，缩合反应时间为4-8小时，水解反应时间为2-4小时，脱羧反应时间为1-2小时。根据本专利技术，步骤(1)中，原料式Ⅲ化合物可市购获得，或者按照现有技术制备得到，即以丁二酸二酯和4-叔丁基环己基甲醛为原料，经脱水缩合、还原反应制得。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，由式Ⅳ化合物制备布帕伐醌(Ⅰ)的方法包括步骤：于溶剂C中，式IV化合物和卤代试剂经取代反应得到式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物；然后于碱D的存在下，经消除反应脱卤化氢得到式Ⅶ化合物；最后再经水解反应得到布帕伐醌(Ⅰ)；其中，式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ化合物结构式中，X为氯或溴。优选的，所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(3-10):1。优选的，所述碱D是使用质量浓度为5-30％的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布帕伐醌的制备方法，包括步骤：/n(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种布帕伐醌的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物；



其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；
(2)通过使式Ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应，然后再经消除反应、水解反应制备布帕伐醌(Ⅰ)。


2.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行的。


3.根据权利要求2所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1；
b、所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；
c、所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.3):1。


4.根据权利要求2所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将溶剂A和碱B混合均匀，0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物，1-3小时滴毕，然后于0-120℃进行缩合反应。


5.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1；
b、所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。


6.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合反应温度为0-120℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔庆荣，王保林，张明峰，徐欣，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37