【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含经修饰的重链恒定区的抗体相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请号62/511,178(2017年5月25日提交)和62/599,221(2017年12月15日提交)的优先权。贯穿本说明书引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容均通过引用以其整体特此并入。
技术介绍
抗体治疗剂是疾病(如癌症和免疫障碍)治疗中发展最快的领域之一。然而，通过治疗性抗体有效靶向抗原仍然是卫生保健的主要挑战。因此，抗体工程已经成为制药领域的主要焦点。从这一焦点出发，已经出现了大量新的工程化抗体，如抗体片段、抗体药物缀合物(ADC)、具有经修饰的效应子区域的抗体和双特异性抗体。抗体通过许多不同的机制促进其治疗特性。抗体可以直接抑制或激活靶抗原，从而调节细胞信号传导。抗体可以抑制配体与受体的结合。抗体还可以例如通过增强受试者的免疫系统(例如，作为T细胞激活中的共刺激物)来诱导或抑制免疫应答以抵抗感染或癌症。此外，抗体介导的细胞表面受体/抗原的内化被认为是治疗性抗体的主要作用机理。在这种情况下，抗体通过诱导靶标到细胞中的内化将靶标从细胞表面去除并使...
【技术保护点】
1.一种包含经修饰的重链恒定区的抗体，其中所述经修饰的重链恒定区以从N末端到C末端的顺序包含CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域，其中所述铰链是IgG2同种型的，并且所述CH1、CH2或CH3结构域中的至少一个不是IgG2同种型的。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170525 US 62/511,178;20171215 US 62/599,2211.一种包含经修饰的重链恒定区的抗体，其中所述经修饰的重链恒定区以从N末端到C末端的顺序包含CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域，其中所述铰链是IgG2同种型的，并且所述CH1、CH2或CH3结构域中的至少一个不是IgG2同种型的。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述铰链是野生型人IgG2铰链或包含与野生型人IgG2铰链的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述铰链含有减少二硫键形成的一个或多个修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述铰链包含氨基酸取代C219S。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述铰链包含SEQIDNO:8、21-23、126-132或134-147中任何一个的氨基酸序列或如下序列，所述序列包含在CVE与CPP之间插入的1-3个氨基酸。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH1结构域为IgG2CH1结构域。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH1结构域是野生型人IgG2CH1结构域或者包含与野生型人IgG2CH1结构域的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述IgG2CH1结构域包含氨基酸序列
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV(SEQIDNO:7)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH2结构域为IgG1CH2结构域。
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH2结构域是野生型人IgG1CH2结构域或者包含与野生型人IgG1CH2结构域的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH2结构域包含降低或消除效应子功能的一个或多个修饰。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH2结构域包含氨基酸取代A330S和P331S。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH2结构域包含氨基酸序列
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK(SEQIDNO:4)。
14.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH3结构域为IgG1CH3结构域。
15.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH3结构域是野生型人IgG1CH3结构域或者包含与野生型人IgG1CH3结构域的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
16.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH3结构域包含氨基酸序列
GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:5)。
17.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述CH3结构域包含氨基酸取代E356D和M358L。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的抗体，其相对于包含IgG1铰链和CH1结构域的相同抗体具有至少一种增强的特性或新引入的特性。
19.根据权利要求18所述的抗体，其中所述抗体具有选自以下项的至少一种增强的特性：激动剂活性、抗体介导的受体内化、ADCC、受体介导的信号传导、拮抗剂活性、免疫调节活性和抗肿瘤活性；或新引入的特性，其为激动剂活性。
20.一种包含经修饰的重链恒定区的抗体，所述经修饰的重链恒定区以从N末端到C末端的顺序包含CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域，并且其中
(a)所述CH1结构域包含SEQIDNO:7的氨基酸序列或者与其有最多5个氨基酸的差异或与SEQIDNO:7至少95％相同的氨基酸序列，并且其中C131、R133、E137、S138或R217中的至少一个没有被取代或缺失；
(b)铰链，其包含SEQIDNO:8、21-23、126-132或134-147中的任何一个或如下序列，所述序列包含在CVE与CPP之间插入的1-3个氨基酸或者所述序列与SEQIDNO:8、21-23、126-132或134-147中的任何一个有最多5个氨基酸的差异，其中所述铰链在C219和C220两处均不包含取代或缺失；
(c)所述抗体相对于包含IgG1铰链和CH1结构域的相同抗体具有至少一种增强的特性或新引入的特性；并且
(d)所述经修饰的重链恒定区不是野生型IgG2恒定区或包含C219S和/或C220S的IgG2恒定区。
21.根据权利要求20所述的抗体，其中所述铰链包含氨基酸序列ERKXCVECPPCPAP(SEQIDNO:129)或ERKCXVECPPCPAP(SEQIDNO:130)，其中X是除半胱氨酸以外的任何氨基酸。
22.根据权利要求21所述的抗体，其中所述铰链包含氨基酸序列ERKSCVECPPCPAP(SEQIDNO:131)或ERKCSVECPPCPAP(SEQIDNO:132)。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的抗体，其中P233、V234、A235或G237中的至少一个是缺失的或被另一个氨基酸残基取代。
24.根据权利要求23所述的抗体，其中P233、V234、A235和G237是缺失的或被另一个氨基酸残基取代。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的抗体，其中氨基酸残基R133、E137、S138和R217中的任何一个都没有被取代或缺失。
26.根据权利要求24所述的抗体，其中氨基酸残基C131、R133、E137、S138和R217中的任何一个都没有被取代或缺失。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的抗体，其中N192被另一个氨基酸取代。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的抗体，其中F193被另一个氨基酸取代。
29.根据权利要求20-28中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与野生型IgG1的CH2结构域至少95％相同的CH2结构域。
30.根据权利要求20-29中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与野生型IgG1的CH3结构域至少95％相同的CH3结构域。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的抗体，其中所述CH2和/或CH3结构域不是野生型IgG1CH2和/或CH3结构域，并且其中所述抗体的效应子功能比野生型IgG1的效应子功能更有力。
32.根据权利要求28-30中任一项所述的抗体，其中所述CH2和/或CH3结构域不是野生型IgG1CH2和/或CH3结构域，并且其中所述抗体的效应子功能不如野生型IgG1的效应子功能有力。
33.根据权利要求20-32中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与野生型IgG4的CH2结构域至少95％相同的CH2结构域。
34.根据权利要求20-33中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与野生型IgG4的CH3结构域至少95％相同的CH3结构域。
35.根据权利要求20-34中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有选自以下项的至少一种增强的特性：激动剂活性、抗体介导的受体内化、ADCC、受体介导的信号传导、拮抗剂活性、免疫调节活性或抗肿瘤活性；或新引入的特性，其为激动剂活性。
36.根据权利要求35所述的抗体，其中
(a)所述CH1结构域为野生型人IgG2CH1结构域；
(b)所述铰链包含SEQIDNO:8、21-23、126-132或134-147中的任何一个或如下序列，所述序列包含在CVE与CPP之间插入的1-3个氨基酸；
(c)所述CH2结构域是野生型人IgG1CH2结构域或赋予所述抗体增强或降低的效应子功能的经修饰的CH2结构域；并且
(d)所述CH3结构域是野生型人IgG1CH3结构域或赋予所述抗体增强或降低的效应子功能的经修饰的CH3结构域。
37.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其包含SEQIDNO:26-37、54-56、78-125、152-232、234-245和247-262中任何一个所示的氨基酸序列或与SEQIDNO:26-37、54-56、78-125、152-232、234-245和247-262至少95％相同的氨基酸序列。
38.一种包含经修饰的重链恒定区的抗体，其中所述重链恒定区包含CH1结构域和铰链，所述铰链包含序列
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAG(SEQIDNO:133)或者与SEQIDNO:133有最多10个氨基酸的差异或与SEQIDNO:133至少90％相同的氨基酸序列，其中
C131、R133、E137、S138和R217中的至少一个没有被另一个氨基酸取代或缺失；
C219和C220可以被另一个氨基酸取代或缺失，但是C219和C220不能同时被取代或缺失。
可以在所述铰链中的CVE与CPP之间插入1-3个氨基酸；
所述铰链任选地在C末端包含另外的氨基酸，例如G；
氨基酸P233、V234、A235和G237中的一个或多个可以被另一个氨基酸(例如，来自IgG1的相应氨基酸)取代或缺失；
所述CH2和CH3结构域可以是野生型或经修饰的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4CH2和CH3结构域；
所述经修饰的重链恒定区不是具有C219S或C220S的野生型IgG2重链恒定区或野生型IgG2重链恒定结构域；并且
所述抗体相对于包含IgG1铰链和CH1结构域的相同抗体具有至少一种增强的特性或新引入的特性。
39.根据权利要求38所述的抗体，其中所述抗体具有选自以下项的至少一种增强的特性：激动剂活性、抗体介导的受体内化、ADCC、受体介导的信号传导、拮抗剂活性、免疫调节活性或抗肿瘤活性；或新引入的特性，其为激动剂活性。
40.根据权利要求38或39所述的抗体，其中氨基酸C131、R133、E137、S138、R217中的任何一个都没有被另一个氨基酸取代或缺失。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的抗体，其中N192和/或F193未被取代或分别为N192S和/或F193L。
42.根据权利要求38-41中任一项所述的抗体，其中C219是C219S。
43.根据权利要求38-41中任一项所述的抗体，其中C220是C220S。
44.根据权利要求38-43中任一项所述的抗体，其中P233-G237被取代或缺失。
45.根据权利要求38-43中任一项所述的抗体，其中V234-G237被取代或缺失。
46.根据权利要求38-43中任一项所述的抗体，其中A235-G237被取代或缺失。
47.根据权利要求38-43中任一项所述的抗体，其中G237被取代或缺失。
48.根据权利要求38-43中任一项所述的抗体，其中P233被取代或缺失。
49.根据权利要求38-43中任一项所述的抗体，其中P233-V234被取代或缺失。
50.根据权利要求38-43中任一项所述的抗体，其中P233-A235被取代或缺失。
51.根据权利要求38-50中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有效应子功能。
52.根据权利要求38-50中任一项所述的抗体，其中所述抗体不具有效应子功能。
53.根据权利要求38-52中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG1CH2结构域。
54.根据权利要求38-52中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG1CH3结构域。
55.一种包含经修饰的重链恒定区的抗体，其中所述重链恒定区包含CH1结构域，所述CH1结构域包含序列
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVE(SEQIDNO:7)或者与SEQIDNO:7有最多10个氨基酸的差异或与SEQIDNO:7至少90％相同的氨基酸序列，其中
C131、R133、E137、S138和R217中的至少一个未被取代或缺失；
所述经修饰的重链恒定区不是具有C219S或C220S的野生型IgG2重链恒定区或野生型IgG2重链恒定结构域；并且
所述抗体相对于包含IgG1铰链和CH1结构域的相同抗体具有至少一种增强的特性或新引入的特性。
56.根据权利要求55所述的抗体，其中所述抗体具有选自以下项的至少一种增强的特性：激动剂活性、抗体介导的受体内化、ADCC、受体介导的信号传导、拮抗剂活性、免疫调节活性或抗肿瘤活性；或新引入的特性，其为激动剂活性。
57.根据权利要求55或56所述的抗体，其中氨基酸C131、R133、E137和S138中的任何一个都没有被另一个氨基酸取代或缺失。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的抗体，其中N192和/或F193未被取代或分别为N192S和/或F193L。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有效应子功能。
60.根据权利要求55-58中任一项所述的抗体，其中所述抗体不具有效应子功能。
61.根据权利要求55-60中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG1CH2结构域。
62.根据权利要求55-61中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG1CH3结构域。
63.一种包含经修饰的重链恒定区的抗体，其中所述重链恒定区包含铰链，所述铰链包含序列
ERKCCVECPPCPAPPVAG(SEQIDNO:8)或与SEQIDNO:8有最多5个氨基酸差异的氨基酸序列，其中
C219和C220可以被另一个氨基酸取代或缺失，但是C219和C220不能同时被取代或缺失。
氨基酸P233、V234、A235和G237中的一个或多个可以被取代或缺失；
可以在所述铰链中的CVE与CPP之间插入1-3个氨基酸；
所述铰链任选地在C末端包含另外的氨基酸，例如G；
所述CH2和CH3结构域可以是野生型或经修饰的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4CH2和CH3结构域；
所述经修饰的重链恒定区不是具有C219S或C220S的野生型IgG2重链恒定区或野生型IgG2重链恒定结构域；并且
所述抗体相对于包含IgG1铰链和CH1结构域的相同抗体具有至少一种增强的特性或新引入的特性。
64.根据权利要求63所述的抗体，其中所述抗体具有选自以下项的至少一种增强的特性：激动剂活性、抗体介导的受体内化、ADCC、受体介导的信号传导、拮抗剂活性、免疫调节活性或抗肿瘤活性；或新引入的特性，其为激动剂活性。
65.根据权利要求63-64中任一项所述的抗体，其中C219是C219S。
66.根据权利要求63-64中任一项所述的抗体，其中C220是C220S。
67.根据权利要求63-66中任一项所述的抗体，其中P233-G237是突变或缺失的。
68.根据权利要求63-66中任一项所述的抗体，其中V234-G237是突变或缺失的。
69.根据权利要求63-66中任一项所述的抗体，其中A235-G237是突变或缺失的。
70.根据权利要求63-66中任一项所述的抗体，其中G237是突变或缺失的。
71.根据权利要求63-66中任一项所述的抗体，其中P233是突变或缺失的。
72.根据权利要求63-66中任一项所述的抗体，其中P233-V234是突变或缺失的。
73.根据权利要求63-66中任一项所述的抗体，其中P233-A235是突变或缺失的。
74.根据权利要求63-73中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有效应子功能。
75.根据权利要求63-73中任一项所述的抗体，其中所述抗体不具有效应子功能。
76.根据权利要求63-75中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG1CH2结构域。
77.根据权利要求63-76中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG1CH3结构域。
78.一种包含经修饰的重链恒定区的抗体，其中所述重链恒定区包含IgG1或IgG2铰链，并且其中所述铰链缺少1-7个氨基酸，并且其中所述抗体相对于包含IgG1铰链和CH1结构域的相同抗体具有至少一种增强的特性或新引入的特性。
79.根据权利要求78所述的抗体，其中所述抗体具有选自以下项的至少一种增强的特性：激动剂活性、抗体介导的受体内化、ADCC、受体介导的信号传导、拮抗剂活性、免疫调节活性或抗肿瘤活性；或新引入的特性，其为激动剂活性。
80.根据权利要求78或79所述的抗体，其中所述铰链是缺少1-4个氨基酸的IgG2铰链。
81.根据权利要求80所述的抗体，其中所述IgG2铰链缺少氨基酸C219、C220、V222和E224。
82.根据权利要求78或79所述的抗体，其中所述铰链是缺少氨基酸S219、C220、D221、K222、T223、H224和T225的IgG1铰链。
83.根据权利要求78-82中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG2CH1结构域。
84.根据权利要求78-82中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含野生型或经修饰的IgG1CH1结构域。
85.根据权利要求78-84中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG2CH2结构域。
86.根据权利要求78-84中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG1CH2结构域。
87.根据权利要求78-86中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG2CH3结构域。
88.根据权利要求78-86中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG1CH3结构域。
89.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其是人抗体或人源化抗体或者其抗原结合部分。
90.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体与涉及免疫调节的抗原特异性地结合。
91.根据权利要求90所述的抗体，其中所述抗体是共刺激受体的激动剂或抑制性受体的拮抗剂。
92.根据权利要求91所述的抗体，其中所述共刺激受体选自B7-1、B7-2、CD28、4-1BB、GITR、OX40、ICOS、CD70、CD27、CD40、DR3或CD28H的组。
93.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·延纽克，艾伦·J·科曼，M·J·塞尔比，B·C·巴恩哈特，N·朗伯格，M·斯里尼瓦桑，K·A·海宁，M·M·韩，M·雷，L·施维瑞，S·V·哈切尔，A·拉贾帕尔，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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