包含非外消旋比例的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的协同组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种按一定比例存在的3,6,7,7a‑四氢‑1H‑吡咯并[1,5‑a]咪唑‑2,5‑二酮的对映体及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体的组合物，一种包含所述组合物的药物组合物，其作为药物的用途以及本发明专利技术的组合物或药物组合物在治疗和/或预防疾病或病症中的用途，所述疾病或病症通常且优选地选自周围感觉神经病变、优选周围神经病理性疼痛、癫痫发作、抑郁症或认知障碍。

A synergistic composition of (R) - desracetam (1) and (s) - desracetam (2) containing a non racemic ratio

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含非外消旋比例的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)的协同组合物相关申请的交叉引用本申请要求享有2017年5月31日提交的欧洲专利申请No.17173760.4的优先权的权益，其全部内容通过引用合并于此。
本专利技术涉及包含按一定比例存在的(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))及其药学上可接受的溶剂化物或共结晶的组合物和试剂盒，包含所述组合物的药物组合物，它们作为药物的用途以及本专利技术的组合物或药物组合物或试剂盒在治疗和/或预防疾病或病症中的用途，所述疾病或病症典型地且优选地选自周围感觉神经病变，优选周围神经病理性疼痛和周围感觉神经病变的其他症状；和神经精神疾病状态，例如癫痫发作；抑郁症；或认知障碍；以及运动神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化症。
技术介绍
谷氨酸是一种广泛存在于大脑中的兴奋性神经递质。1950年代首次发现了其作为兴奋性信使的作用，当时有人观察到静脉注射谷氨酸会引起惊厥。然而，整个谷氨酸能的神经递质系统(包括生物合成和分解代谢的酶、细胞摄取机制、细胞内储存和释放系统及其细胞表面离子通道和G蛋白偶联受体)的检测，直到合适的药理学工具在1970年代和1980年代首次被鉴定出来时才得以进行。正是在1990年代，新出现的分子生物学工具为谷氨酸能离子通道、受体、转运蛋白等的分子鉴定和分类提供了手段。由兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸门控并且还对外源化合物N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)有反应的膜结合离子通道控制着二价和单价阳离子流进入突触前和突触后神经细胞(见Foster等，Nature1987，329：395-396；Mayer等，TrendsinPharmacol.Sci.1990，11：254-260)。它们在分子、电生理学和药理学上不同于谷氨酸门控的阳离子传导离子通道，后者对外源性药物红藻氨酸或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)有反应；并且它们同样不同于谷氨酸门控的G蛋白偶联受体家族(所谓的代谢型谷氨酸受体)。NMDA偏好的谷氨酸门控离子通道具有异源四聚体结构基础：分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因之一编码的两个强制性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚单元。一个或两个GluN2亚单元可能潜在地被GluN3A或GluN3B亚单元取代。GRIN1基因产物具有8个剪接变体，并且存在4个不同的GRIN2基因(GRIN2A-D)编码四个不同的GluN2亚单元。甘氨酸结合位点存在于GluN1亚单元上，而谷氨酸结合位点存在于GluN2亚单元上(PaolettiP等，NatRevNeurosci.2013；14(6)：383-400)。已经描述了谷氨酸门控离子通道的多类正或负变构调节剂；它们在各自离子通道的配体结合域(LBD)的亚单元间界面上结合谷氨酸门控离子通道，此位点不同于LBD中存在的谷氨酸或甘氨酸结合位点(Sun等，2002；Jin等，2005；Hackos等，2016)。还已经描述了变构调节剂(Wang等，2017)，其与NMDA型谷氨酸门控离子通道的跨膜结构域结合，其中高度保守的结构基序(所谓的“Lurcher结构域”)限制了离子通道处于关闭或失活状态时通过孔的离子流(Karakas和Furukawa，2014；Lee等，2014；Ogden和Traynelis，2013)。谷氨酸门控离子通道的变构调节剂具有治疗潜力，甚至可用于健康个体的各个领域，例如学习、记忆处理、情绪、注意力、情感、运动神经元疾病、周围感觉神经病变和疼痛感觉(CullCandyS等，CurrOpinNeurobiol.2001；11(3)：327-35)。调节NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神病症，包括但不限于双相情感障碍(MartucciL等，SchizophreniaRes，2006；84(2-3)：214-21)、重度抑郁症(LiN等，BiolPsychiatry.2011；69(8)：754-61)、治疗耐受性抑郁症(PreskornSH等，JClinPsychopharmacol.2008；28(6)：631-7)和其他情绪障碍(包括精神分裂症(GrimwoodS等，Neuroreport.1999；10(3)：461-5)、产前和产后抑郁症(WeickertCS等，MolecularPsychiatry(2013)18，1185-1192)、季节性情感障碍等；阿尔茨海默病(HansonJE等，NeurobiolDis.2015；74：254-62；LiS等，JNeurosci.2011，31(18)：6627-38)和其他痴呆症(OrgozoJM等，Stroke2002，33:1834-1839)、帕金森病(DutyS，CNSDrugs.2012；26(12)：1017-32；SteeceCollierK等，ExpNeurol.2000；163(1)：239-43；LeaverKr等，ClinExpPharmacolPhysiol.2008；35(11)：1388-94)、亨廷顿舞蹈病(TangTS等，ProcNatlAcadSciUSA.2005；102(7)：2602-7；LiL等，JNeurophysiol.2004；92(5)：2738-46)、多发性硬化症(GrasselliG等，BrJPharmacol.2013；168(2)：502-17)、认知障碍(WangD等，2014，ExpertOpinTherTargets2014；18(10)：1121-30)、头部损伤(BullockMR等，AnnNYAcadSCI.1999；890:51-8)、脊髓损伤、中风(YangY等，JNeurosurg.2003；98(2)：397-403)、癫痫症(NaspoliniAP等，EpilepsyRes.2012年6月；100(1-2)：12-9)、运动失调(例如运动障碍)(MorissetteM等，MovDisord.2006；21(1)：9-17)、各种神经退行性疾病(例如肌萎缩性侧索硬化症(FullerPI等，NeurosciLett.2006；399(1-2)：157-61)或与细菌或慢性感染相关的神经退行性疾病、青光眼(NaskarR等，SeminOphthalmol.1999年9月；14(3)：152-8)、疼痛(如慢性、癌症、术后和神经病理性疼痛(WuLJ和ZhuoM，Neurotherapeutics.2009；6(4)：693-702)、糖尿病神经病变、偏头痛(PeetersM等，JPharmacolExpTher.2007；321(2)：564-72)、脑缺血(YuanH等，Neuron.2015；85(6)：1305-18)、脑炎(DalmauJ.等，LancetNeurol.2008；7(12)：1091-8.)、自闭症和自闭症谱系障碍(WonH.等，Na本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包含(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 EP 17173760.41.一种组合物，包含(R)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((R)-地来西坦(1))和(S)-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((S)-地来西坦(2))，



和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，
其中，所述(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或高于30％且低于或等于60％。


2.根据权利要求1的所述组合物，其中(R)-地来西坦(1)与(S)-地来西坦(2)的比例为2:1至3.3:1。


3.根据权利要求1或2的所述组合物，其中(R)-地来西坦(1)和/或其药学上可接受的溶剂化物或共结晶，以及(S)-地来西坦(2)和/或其药学上可接受的溶剂化物或共晶体分别包装。


4.根据权利要求1的所述组合物，其中所述组合物是3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,5-a]咪唑-2,5-二酮(地来西坦)的非外消旋混合物及其药学上可接受的溶剂化物或共晶体，其中所述非外消旋混合物包含(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或大于33％且小于或等于54％的(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)。


5.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项的所述组合物和药学上可接受的载体。


6.一种试剂盒，其部件包括(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)以及组合(R)-地来西坦(1)和(S)-地来西坦(2)以获得(R)-地来西坦(1)的对映体过量(ee)等于或高于33％且低于或等于54％的说明。


7.根据权利要求1-4中任一项的所述组合物或权利要求5的所述药物组合物或权利要求6的所述试剂盒的作为药物的用途。


8.根据权利要求7的所述组合物或所述药物组合物或所述试剂盒在治疗和/或预防疾病或病症中的用途，其中所述疾病、损伤或病症选自周围感觉神经病变、癫痫发作、抑郁症或认知障碍。


9.根据权利要求7的所述组合物或所述药物组合物或所述试剂盒在治疗和/或预防疾病、损伤或病症中的用途，其中所述疾病、损伤或病症选自周围感觉神经病变、神经精神疾病、运动神经元疾病、或运动障碍。


10.根据权利要求8或9的所述组合物的用途或所述药物组合物的用途或所述试剂盒的用途，其中所述疾病、损伤或病症是周围感觉神经病变，其中优选所述周围感觉神经病变是周围神经病理性疼痛。


11.根据权利要求8或10中任一项的所述组合物的用途或所述药物组合物的用途或所述试剂盒的用途，其中所述周围感觉神经病变是糖尿病性神经病变、疱疹后神经病变、腰痛、骶骨痛、手术痛、挤压伤、脊髓损伤、复杂的局部疼痛综合征、幻肢感觉、与骨关节炎相关的周围感觉神经病变、与类风湿性关节炎相关的周围感觉神经病变、与自身免疫性骨关节炎相关的周围感觉神经病变、头痛、纤维肌痛、由增值抑制剂治疗引起的周围感觉神经病变、由化学治疗剂引起的周围感觉神经病变、与内脏损伤相关的周围感觉神经病变、与骨坏死相关的周围感觉神经病变、与人类免疫缺陷病毒感染相关的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·舍茨，C·法里纳，
申请(专利权)人：美蒂斯制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH