一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用，其通式如式Ⅰ所示，其中，M为标记的锝

A labeled fatty acid derivative containing isocyano group and its application

【技术实现步骤摘要】
一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用
本专利技术涉及一种医药、化学
，具体涉及一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用。
技术介绍
脂肪酸是最简单的一种脂，它是许多更复杂的脂的组成成分。脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化分解为CO2和H2O，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。尤其是心肌收缩的主要能量来源。脂肪酸在心肌中的作用肌收缩的过程需要较高的能量，因此必须有持续的、高效的ATP来维持收缩功能、基础代谢及离子交换平衡。在人的正常心肌中，脂肪酸的氧化可提供心肌所需能量的60％-80％]，另外心肌还可以通过氧化葡萄糖、丙酮酸、氨基酸和乳酸等能源物质来获得生理活动所需要的能量。当生物体处在血糖浓度较低或者空腹时，心脏对脂肪酸的摄取能力很强，此时心肌的耗氧量几乎都提供用于脂肪酸的氧化。当心肌供氧充分时，脂肪酸可以通过β-氧化高效地为心肌提供能量；当心肌缺血或供氧低下时，此时脂肪酸的β-氧化受到了抑制，变成糖代谢为心肌代谢提供能量，心肌对脂肪酸的利用率下降。心肌脂肪酸显像剂的代谢路径基本类似于游离脂肪酸。脂肪酸的氧化分为3步，第一步是脂肪酸在细胞液中进行的活化，脂肪酸被脂酰CoA合成酶催化生产脂酰CoA，第二步是脂酰CoA转运进入线粒体，第三步是脂酰CoA发生β-氧化。长链脂肪酸经过一次β-氧化，从β碳原子的位置开始掉2个碳的乙酰CoA，生成少两个碳的脂酰CoA，在此过程中释放出大量的能量。脂酰CoA在心肌内发生β-氧化分为4步，分别为α和β位脱去一个H、加水、脱氢生成β-脂酰CoA、硫解，每步对应不同的酶：脂酰辅酶A脱氢酶、烯酰辅酶A水合酶、3-OH脂酰辅酶A脱氢酶、β-酮酯酰辅酶A硫解酶。目前，临床上应用的心肌代谢显像剂主要包括：用于PET显像的[11C]-棕榈酸盐和[18F]-FDG，和用于SPECT显像的[123I]-IPPA和[123I]BMIPP。其中11C的半衰期仅为110min，对标记和显像的速度有较高的要求，18F-FDG价格较为昂贵，而放射性碘标记的药物在体内易脱碘，而且需从专门的公司购买放射性碘标记的药物，这些不同的药物都有自身无法克服的缺点。99mTc具有优良的核素性质，它的半衰期为6h，便于药物的标记、运输和使用，且价格低廉、获取方便，另一个极其重要的优点是99mTc具有不同的化合价(+1～+7)，可以形成多种不同配位结构，配位数多为5，6，7。其中有已实现药盒化的标记方法，方便临床应用。但是，目前仍没有99mTc标记的心肌代谢显像剂成功用于临床。接着在2008年，ByungChulLee等在化合物[99mTc]CpTT-PA的结构基础上引入羰基，设计并合成了化合物99mTc-CpTT-16-oxo-HAD，目的是增加亲水性，降低肝摄取。该化合物在心肌内以β-氧化的方式代谢，最终代谢生成化合物99mTc-CpTT-4-oxo-butyricacid，比化合物[99mTc]CpTT-PA的心肌摄取值更高，但是肝本底、肺本底和肾本底较高，没有得到理想的靶与非靶比。2012年，曾华辉等在化合物99mTc-CpTT-16-oxo-HAD的长链的结构基础上引入酰胺键，合成了化合物99mTc-CpTT-6-oxo-HAUA，该化合物的在肝中的有所降低，但是心肌摄取值比较低，心肌摄取在1min时仅为4.37％ID/g。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用，解决了现有技术中存在的不足。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现：一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其通式如式Ⅰ所示：其中，M为标记的锝99mTc或标记的铼Re；R、R1、R2、R3、R4和R5均为H、脂肪族链或脂环族链，这五个基团为完全相同、完全不相同或部分相同的基团；z为1-6的整数，6-z即为6减去z，p为0或1，n为1-28的正整数；t为0-5的整数，a为0-5的整数。进一步地，若p为1，a和t均为1时，式Ⅰ为以下通式Ⅱ：若p为0时，a和t均为1时，式Ⅰ为以下通式Ⅲ：一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物在心肌显像剂中的应用。本专利技术提供了一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用，其主要具有如下效果：本专利技术提供了一种完全新型的结构类型，即当该新结构中的至少一个配体末端为羧酸或酯基时，即z不等于0时，该化合物在心肌中的摄取高、滞留时间长，可作为心肌脂肪酸代谢显像剂，具有重要的临床应用前景。附图说明对本专利技术中涉及到的谱图进行简单说明，如下所示。图1是本专利技术实施例4所述的配体1的质谱图；图2是本专利技术实施例3所述的产物Ⅰ-1-Re的质谱图；图3是本专利技术实施例3所述的产物Ⅰ-1-Re的HPLC图；图4是本专利技术实施例3所述的Ⅰ-2-Re的质谱图；图5是本专利技术实施例3所述的Ⅰ-2-Re的HPLC图；图6是本专利技术实施例3所述的Ⅰ-1-99mTc的HPLC图；图7是本专利技术实施例3所述的Ⅰ-2-99mTc的HPLC图；图8是本专利技术实施例5所述的Ⅰ-3-Re的质谱图；图9是本专利技术实施例5所述的Ⅰ-4-Re的质谱图；图10是本专利技术实施例5所述的Ⅰ-4-Re的HPLC图；图11是本专利技术实施例5所述的Ⅰ-4-99mTc的HPLC图；图12是本专利技术实施例6所述的Ⅰ-5-Re的质谱图；图13是本专利技术实施例6所述的Ⅰ-5-Re的HPLC谱图；图14是本专利技术实施例6所述的Ⅰ-6-Re的HPLC谱图；图15是本专利技术实施例6所述的Ⅰ-6-Re的质谱图；图16是本专利技术实施例6所述的Ⅰ-5-99mTc的HPLC谱图；图17是本专利技术实施例6所述的Ⅰ-6-99mTc的HPLC谱图；图18是本专利技术实施例5所述的Ⅰ-3-Re的HPLC谱图；图19是本专利技术实施例5所述的Ⅰ-3-99mTc的液相图。具体实施方式以下提供的本专利技术的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本专利技术的范围，而是仅仅表示本专利技术的选定实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通方法人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其通式如式Ⅰ所示：其中，M为标记的锝99mTc或标记的铼Re；R、R1、R2、R3、R4和R5均为H、脂肪族链或脂环族链，这五个基团为完全相同、完全不相同或部分相同的基团。z为1-6的整数，6-z即为6减去z，例如：若z为2，则6-z为4；p为0或1，n为1-28的正整数；t为0-5的整数，a为0-5的整数。优选地，R、R1、R2、R3、R4和R5均为H或脂肪族链，脂肪族链优选为脂肪烃，可更优选为1-28个C的脂肪烃。优选地，所述a和t为1-3的整数，更优选为：a和t均为1。...

【技术保护点】
1.一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其特征在于：其通式如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
20180731 CN 20181085712541.一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其特征在于：其通式如式Ⅰ所示：



其中，M为99mTc或Re；
R、R1、R2、R3、R4和R5均为H、脂肪族链或脂环族链，这五个基团为完全相同、完全不相同或部分相同的基团；
z为1-6的整数，p为0或1，n为1-28的正整数；t为0-5的整数，a为0-5的整数。


2.根据权利要求1所述的标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其特征在于：R、R1、R2、R3、R4和R5均为H或脂肪族链。


3.根据权利要求2所述的标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其特征在于：所述脂肪族链包括脂肪烃。


4.根据权利要求3所述的标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其特征在于：所述脂肪族链为1-28个C的脂肪烃。


5.根据权利要求1所述的标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物，其特征在于：所述a为1-3的整数；t为1-3的整数。


6.根据权利要求5所述的标记的含异氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华北，强兵朝，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京;11