一种N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种作用于抗乳腺癌的一种N‑(1‑取代萘基)‑4‑甲氧基苯磺酰胺类化合物及其制备和应用，该方法4‑甲氧基苯磺酰氯为原料，首先与4‑溴‑1‑萘胺，而后通过铃木反应制备得到VI系列的目标产物；本发明专利技术的N‑(1‑萘基)‑4‑甲氧基苯磺酰胺类化合物表现出一定的抗肿瘤活性。根据抗肿瘤活性测试结果，化合物VI 01和VI10表现出了相当于甚至优于阳性对照药C188‑9的生物活性；其中，活性最佳的化合物VI 10对STAT3高表达的A549，MDA‑MB‑231,和HCT‑116都表现出了优秀的活性(IC50＝4.13～6.55μM)，且优于阳性对照C188‑9。

A kind of N - (1-substituted naphthyl) - 4-methoxybenzenesulfonamide and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物及其制备和应用
本专利技术涉及医药化学
，具体涉及一种N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
STAT3的结构是STAT家族的典型结构，包括N-末端结构域，卷曲螺旋结构域(CCD)，连接区(linkerdomain)，Src同源结构域2(SH2)，DNA结合结构域(DBD)和C-末端反式激活结构域。N-末端卷曲结构域在STAT3驱动的基因表达中，形成二聚体-二聚体相互作用的界面；SH2结构域含有三个重要的亚基团，可稳定STAT-STAT二聚体相互作用和STAT3-受体结合相互作用；DNA结合结构域提供蛋白质-DNA结合界面。细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)和生长因子如表皮生长因子(EGF)，肝细胞生长因子(HGF)，可通过磷酸化介导STAT3的活化。当受细胞外信号因子刺激时，STAT3单体可在酪氨酸残基(Tyr705)处磷酸化，活化的STAT3单体可通过pTyr-SH2结构域相互作用形成同源二聚体，随后p-STAT3二聚体可以易位到细胞核中，并结合靶基因启动子上的特定位点以调节靶基因的表达，如调节细胞的增殖、分化、免疫及血管生成等，因此，STAT3作为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一，受到越来越多的关注。上式是若干种重要的STAT3抑制剂。其中，C188-9是一种有效的STAT3抑制剂，靶向于STAT3的SH2结构域，能与STAT3高亲和力结合，Kd值为4.7±0.4nM，且对上游激酶JAK或Src无明显抑制作用。研究表明，C188-9不但能抑制STAT3的磷酸化，而且对STAT1的磷酸化也有一定的抑制作用。但其对肿瘤细胞的IC50值较高，在肿瘤异体移植模型中给药量较大。还具有一定的改进空间。
技术实现思路
本专利技术提供了一种N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物及其制备和应用，该N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物具有更好的抗肿瘤活性。本专利技术的技术方案如下：一种N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物，结构如式(I)所示：式(I)中，R为H、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素和氰基中的一种或者多种。作为优选，为化合物VI01～VI10中的一种；化合物VI01～VI10的结构如下：R的定义如下表所示：化合物RVI01HVI022’-甲基VI033’-甲基VI044’-甲基VI054’-甲氧基VI063’,4’,5’-三甲氧基VI074’-FVI084’-ClVI094’-CNVI103’-F-4’-CN作为优选，为化合物VI01，结构式如下：作为优选，为化合物VI10，结构式如下：本专利技术还提供了一种所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱的作用下，对甲氧基苯磺酰氯与4-溴-1-萘胺发生酰胺化反应，得到N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(2)在钯催化剂和碱的作用下，N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺与取代苯硼酸进行偶联反应，得到所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物。作为优选，为化合物VI10，制备方法如下：(1)将对甲氧基苯磺酰氯、4-溴-1-萘胺及吡啶加入到二氯甲烷中，于常温下搅拌过夜，反应结束后，用HCl水溶液萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，干燥滤渣，得中间体N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(2)将N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺、3-氟-4-氰基苯硼酸、四(三苯基膦)钯及碳酸钾，溶解于四氢呋喃和超纯水的混合溶剂中，在充满氮气的环境下，70℃加热回流，利用TLC检测反应进程，反应结束后，分别加入饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干制砂，通过柱层析色谱法分离提纯，得到所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物。本专利技术还提供了一种所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物的在制备抗肿瘤药物中的应用。作为优选，所述的抗肿瘤药物用于抑制乳腺癌、结肠癌或肺癌。本专利技术的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类衍生物表现出一定的抗肿瘤活性。根据抗肿瘤活性测试结果，化合物VI01和VI10表现出了相当于甚至优于阳性对照药C188-9的生物活性；其中，活性最佳的化合物VI10对STAT3高表达的A549，MDA-MB-231,和HCT-116都表现出了优秀的活性(IC50＝4.13～6.55μM)，且优于阳性对照C188-9。具体实施方式下面的实施例是对本专利技术的进一步详细描述。实施例1化合物的合成1.1化合物的具体合成路线如下所示：具体反应条件：a:吡啶,DCM,rt,搅拌过夜；b:N2,pd(pph3)4,K2CO3,THF,H2O,70℃；1.2合成步骤VI系列化合物的合成a.称取原料对甲氧基苯磺酰氯(207mg,1mmol)，4-溴-1-萘胺(444mg,2mmol)，及吡啶(200μL)加入到二氯甲烷(5mL)中，于常温下搅拌过夜，利用TLC监测反应进程。反应结束后，用1M的HCl(10×3mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，干燥滤渣，称重，得中间体N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺。b.称取中间体N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.6mmol)，相应的取代苯硼酸(0.72mmol)，四(三苯基膦)钯[pd(pph3)4，46mg，0.04mmol]，及碳酸钾(207mg，1.5mmol)，溶解于四氢呋喃：超纯水＝2：1(THF：H2O＝10:5mL)中，在充满氮气的环境下，70℃加热回流，利用TLC检测反应进程。反应结束后，分别加入饱和碳酸氢钠(15×3mL)，饱和氯化钠溶液(15×3mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，旋干制砂，通过柱层析色谱法分离提纯，得目标化合物(VI01～12)。测熔点，计算产率，经UPLC-MS，1H-NMR，13C-NMR确认结果。1.3实验结果合成的目标化合物为化合物VI01-10，结构如下：R的定义和收率如下表所示：化合物R收率％VI01H42.44VI022’-methyl46.28VI03本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物，其特征在于，结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物，其特征在于，结构如式(I)所示：



式(I)中，R为H、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素和氰基中的一种或者多种。


2.根据权利要求1所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物，其特征在于，为化合物VI01～VI10中的一种；
化合物VI01～VI10的结构如下：



R的定义如下表所示：








3.根据权利要求1所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物，其特征在于，为化合物VI01，结构式如下：





4.根据权利要求1所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物，其特征在于，为化合物VI10，结构式如下：





5.一种如权利要求1～4任一项所述的N-(1-取代萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱的作用下，对甲氧基苯磺酰氯与4-溴-1-萘胺发生酰胺化反应，得到N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
(2)在钯催化剂和碱的作用下，N-(4-溴-1-萘基)-4-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶发青，何琴，郭焘宁，杜旭泽，罗露，王学宝，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33