PD-L1自身抗体在肿瘤预后评估中的应用制造技术

本发明专利技术提供了检测PD‑L1自身抗体的试剂在制备诊断、治疗和/或预后评估的肿瘤的产品中的应用，及一种肿瘤诊断、治疗和/或预后评估的标志物，所述的标志物为PD‑L1自身抗体。通过双抗体夹心酶联免疫技术(ELISA)检测标志物的表达水平，判断或者辅助判断患者对肿瘤免疫治疗的疗效反应和长期获益情况。

【技术实现步骤摘要】
PD-L1自身抗体在肿瘤预后评估中的应用
本专利技术涉及生物医学检测领域，具体涉及PD-L1自身抗体在肿瘤诊断、治疗及预后评估中的应用。
技术介绍
世界卫生组织全球疾病负担研究显示癌症是全球和中国仅次于心血管疾病的高死亡率疾病。免疫疗法通过增强患者的免疫系统以对抗疾病，已成为癌症治疗的新兴手段。在许多免疫治疗策略中，免疫检查点抑制剂(ImmuneCheckpointBlockade，ICB)通过阻断免疫的内在下调程序，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡1(PD-1)或其配体(PD-L1)，增加抗肿瘤免疫力，已经在多种癌症的治疗中显示出显著的益处。ICB的问世增加了多种癌症患者的总体存活率，目前已有多种抑制剂药物被美国食品药物监督管理局和中国食品药物监督管理局批准用于恶性肿瘤的治疗，但临床结果显示在绝大多数、未经挑选的实体瘤中接受ICB单药治疗的患者客观有效率仅10％～30％，大部分患者不能从中获益即原发性耐药，即使治疗有效的患者在治疗一段时间后也会出现疾病进展即继发性耐药。随着更多的ICB药物的问世，用药人群的逐渐增大，寻找有效的疗效预测标志物并建立相关的预测模型至关重要，这不仅可以提高肿瘤响应率，并为病人节约治疗成本和时间成本，为肿瘤患者的治疗提供个性化诊治策略，提高患者生存期及生活质量。目前已知早期肿瘤细胞可表达产生某些异常蛋白，可被机体免疫系统识别后产生特异的抗体，这些蛋白被称为肿瘤相关抗原，其抗体则称为自身抗体，其在自身免疫疾病中研究的相对较多，近年来在肿瘤的疾病筛查、早期诊断、预后判断和疗效监测方面均有一定的研究，并显示出巨大的潜力。相比于其他标志物，血清自身抗体取材途径简单，且治疗过程中能够连续取样监测，因此利用血清中自身抗体进行ICB疗效预测具有一定的优势。早期的研究分别采用SEREX(重组cDNA表达文库血清学筛选)法，噬菌体肽库淘选法，SERPA(血清蛋白组学)等方法对肿瘤的自身抗体进行筛选，目前已有一批已公开的肿瘤自身抗体用于肿瘤的诊断。其中NY-SEO-1、p53、AnnexinI、14-3-3θ、LAMR1、PGP9.5、c-myc、HER2、CAGE、GBU-4-5、SOX2等自身抗体用于肺癌诊断；p53、HSP70、HCC-22-5、peroxiredoxinVI、KM-HN-1、p90等自身抗体用于胃癌诊断；p62、HCC1等自身抗体用于肝癌诊断；interleukin-29(IL29)、survivin(SUR)、growthhormone(GRH)、osteoprotegerin(OPG)、andresistin(RES)等自身抗体用于乳腺癌的诊断。有关自身抗体和ICB治疗效果的关系，目前已有研究报道自身抗体的产生与ICB治疗毒副反应的关系，并且自身抗体水平与ICB治疗效果存在一定的关联。目前，根据PD-L1的表达情况可以评估是否可以应用ICB药物治疗或者用于诊断肿瘤患者的治疗情况。例如：专利CN109311989A公开了通过测定肿瘤细胞中PD-L1的表达进行筛选对免疫检查点抑制剂易感性的癌症受试者，以及监测、治疗和诊断治疗效果。其中，筛选出的细胞中表达PD-L1的受试者可以通过施用免疫检查点抑制剂进行治疗。专利CN107667119A公开了肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞中PD-L1表达水平，确定罹患非小细胞肺癌的患者是否有可能响应包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗，该专利技术表示肿瘤细胞具有5％或更多的PD-L1的表达水平，肿瘤的治疗才可以施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。以及直接检测肿瘤细胞上的PD-L1的表达已被FDA推荐为使用派姆单抗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的伴随诊断。同时大量临床试验结果均表明，与PD-L1低表达的患者相比，高表达的患者对于PD-1/PD-L1通路抑制剂有较高的有效率和更长的生存期。例如：美国临床肿瘤协会年会(ASCO)上最新发布的KEYNOTE-042研究结果显示，相比于PD-L1低表达(1％≤TPS≤49％)的人群，PD-L1高表达(TPS≥50％)的病人获得更显著的生存获益，死亡风险降低31％。但部分PD-L1低表达的患者仍能从ICB治疗中获益，因此在临床实践中仅依靠PD-L1的表达进行患者的筛选是远远不够的。PD-L1自身抗体是人体产生的针对PD-L1分子的抗体，是一种潜在的免疫治疗的疗效标志物。目前关于PD-L1自身抗体的研究在于自身免疫性疾病患者的预后诊断，例如：非专利文献自身免疫性疾病患者PD-L1自身抗体的筛查(结核病与胸部肿瘤，闫卓红等，2017年，第1期)公开了采用ELISA和免疫印迹法检测血清中PD-L1自身抗体进行自身免疫性疾病、结核病的预后诊断或评估。但是目前尚未见检测血清/血浆中PD-L1自身抗体作为免疫治疗疗效预测，因此本专利技术人通过创造性劳动将PD-L1自身抗体用于肿瘤的诊断与预后。
技术实现思路
本专利技术人通过双抗体夹心酶联免疫技术(ELISA)，成功的检测肿瘤或自身免疫疾病患者血液中的PD-L1自身抗体的含量，且在高PD-L1自身抗体患者中，对免疫治疗疗效好的患者更多，说明血清PD-L1自身抗体能够作为潜在的肿瘤诊断、免疫治疗的疗效预测和预后评估的标志物。本专利技术的一个目的是提供了检测PD-L1自身抗体的试剂在制备诊断、治疗和/或预后评估的肿瘤的产品中的应用，及PD-L1自身抗体在制备诊断、治疗和/或预后评估的肿瘤的产品中的应用。本专利技术的另一个目的是提供了一种肿瘤诊断、治疗和/或预后评估的标志物。本专利技术的再一个目的是提供了一种肿瘤诊断、治疗和/或预后评估的产品。本专利技术再一个目的是提供了一种肿瘤的诊断、治疗和/或预后评估的方法。本专利技术的第一方面，涉及检测PD-L1自身抗体的试剂在制备诊断和/或治疗肿瘤或自身免疫疾病的产品中的应用。优选的，所述的肿瘤选自淋巴瘤、非小细胞肺癌或软组织肉瘤肿瘤。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的肿瘤为淋巴瘤。优选的，所述的PD-L1自身抗体为血清、血浆、组织间隙液、脑脊液或尿液中的PD-L1自身抗体。优选的，所述的PD-L1自身抗体包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgE或IgD中的一种或两种以上的组合。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的PD-L1自身抗体为血清和/或血浆中的PD-L1自身抗体。优选的，所述的检测PD-L1自身抗体为检测PD-L1自身抗体的有无，或者表达水平。优选的，所述的检测PD-L1自身抗体的试剂检测PD-L1自身抗体的方法选自ELISA、免疫印迹法、间接免疫荧光法、酶免疫斑点法或免疫发光法中的一种或两种以上的组合。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的检测PD-L1自身抗体的试剂检测PD-L1自身抗体的方法为ELISA。本专利技术的第二方面，涉及PD-L1自身抗体在制备诊断和/或治疗肿瘤或自身免疫疾病的产品中的应用。优选的，所述的肿瘤选自淋巴瘤、非小细胞肺癌或软组织肉瘤肿瘤。在本专利技术的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.检测PD-L1自身抗体的试剂在制备诊断和/或治疗肿瘤的产品中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.检测PD-L1自身抗体的试剂在制备诊断和/或治疗肿瘤的产品中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的PD-L1自身抗体包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgE或IgD中的一种或两种以上的组合；所述的检测PD-L1自身抗体为检测PD-L1自身抗体的有无，或者表达水平；所述的肿瘤选自淋巴瘤、非小细胞肺癌或软组织肉瘤肿瘤。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的检测PD-L1自身抗体的试剂检测PD-L1自身抗体的方法选自ELISA、免疫印迹法、间接免疫荧光法、酶免疫斑点法或免疫发光法中的一种或两种以上的组合。


4.PD-L1自身抗体在制备诊断和/或治疗肿瘤的产品中的应用。


5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述的PD-L1自身抗体包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgE或IgD中的一种或两种以上的组合；所述的PD-L1自身抗体为血清、血浆、组织间隙液、脑脊液或尿液中的PD-L1自身抗体；所述的肿瘤选自淋巴瘤、非小细胞肺癌或软组织肉瘤肿瘤。


6.一种诊...

【专利技术属性】
技术研发人员：石远凯，于晓波，韩晓红，谭巧云，王聃，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，北京蛋白质组研究中心，
类型：发明
国别省市：北京;11