用于治疗脑缺血的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种新型的治疗脑缺血的药物组合物，其包括如下组分鼠尾草素A和ALDH2激活剂，所述ALDH2激活剂为包含3,4‑二羟基苯取代基的取代酚类化合物；实验结果显示，鼠尾草素A和所述ALDH2激活剂的联用在治疗脑缺血的过程中产生了很好的增效作用，且用药剂量小，副作用潜在风险小，具有很强的临床应用前景。

Pharmaceutical composition for the treatment of cerebral ischemia and its application

【技术实现步骤摘要】
用于治疗脑缺血的药物组合物及其应用
本专利技术涉及药学领域，具体涉及一种用于治疗脑缺血的药物组合物及其应用。
技术介绍
缺血性脑血管病(Ischemiccerebrovasculardisease)为临床常见病之一，是由多种原因导致的脑部供血不足而引起相应神经系统症状的疾病，其中慢性脑缺血作为一种常见的病理状态，伴发于血管性痴呆(vasculardementia，VD)、老年性痴呆(Alzheimer'sdisease，AD)等多种神经系统疾病的进程中，其主要包括慢性脑供血不足(chroniccerebralcirculationinsufficiency，CCCI)、缺血导致的脑白质损害或皮质下动脉硬化性脑病及脑萎缩。缺血后的病理损伤机制复杂，尤其是长期病理损伤可能导致进展性或持久性认知功能及神经功能障碍。脑缺血的发病率随年龄的增长呈直线上升，为世界各国成年人死亡和致残的主要原因之一。目前，随着我国人口结构日益老龄化，脑血管疾病发病数明显增加。因此，对脑缺血的防治为全社会所关注，如何预防和治疗脑缺血疾病及其导致的脑损伤，已引起国内外有关学者的广泛关注。目前，在治疗脑缺血药物研究方面，主要基于两种策略，其一，以改善供血为目的进行的针对血管功能的研究，希望通过溶栓、扩张血管或血管重构以恢复脑缺血区血液供应。其中改善供血的药物为目前临床较为常用的；例如t-PA，其具有极佳的溶栓作用，较短时间内即可恢复脑缺血患者的血供，但是t-PA应用具有严格时间窗限制，这是因为缺血区域如果时间过长，一旦恢复血供会导致缺血再灌注损伤，从而加速患者死亡。其二，以保护神经细胞功能为目的进行的神经保护剂的开发，旨在通过药物阻断神经细胞死亡的级联反应以保护和恢复缺血区神经功能。神经保护剂的干预可以阻断脑缺血瀑布反应的不同环节，保护仍有活力的神经元，延长脑细胞缺血耐受时间和治疗窗，逆转半暗带，减小梗死体积。由于神经保护剂是基于对细胞病理生化级联的干预，可以通过降低细胞内钙超载、拮抗兴奋性氨基酸毒性、清除氧自由基以及抑制炎症反应等途径减轻缺血性脑损伤，促进神经功能的恢复。鼠尾草素A(salvinorinA)为墨西哥鼠尾草(Salviadivinorum)的活性组分，墨西哥鼠尾草是墨西哥本土的唇形(薄荷)科的多年生草本植物。研究已显示，鼠尾草素A为最高度有效的、天然产生的非肽，且为唯一的非含氮κ类鸦片受体(KOR)激动剂。不同于其他KOR激动剂，鼠尾草素A不产生明显的幻觉效应，也没有令人烦躁不安的作用，且具有快速起效、短小和没有呼吸抑制等。ALDH2是存在于线粒体的一种酶，参与乙醇的代谢过程，促进毒性中间产物乙醛(乙醇经脱氢酶催化产生)转化为乙酸，从而发挥酒精解毒作用。除了乙醛，ALDH2对于机体内产生的其他有毒醛类，包括4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)，都有明确地解毒作用。研究表明，增加ALDH2含量或活力，可减轻缺血性脑损伤，其机制可能通过清除脑内过量产生的毒性代谢醛类4-HNE等，发挥神经保护作用。因此，ALDH2激活剂的开发有助于防治心脑缺血性损伤，还有助于防治与ALDH2相关的其他疾病。原儿茶醛、丹参素、丹酚酸B和丹酚酸A属于丹酚酸类化合物。申请人通过长期的研究，惊喜地发现，神经类药物鼠尾草素A和丹酚酸类化合物的ALDH2激活剂联用，对于治疗脑缺血疾病表现出极好的增效活性，用药剂量小，副作用潜在风险小，有望成为临床上一类有效的治疗脑缺血的新药。本专利技术的目的就是为了解决以上技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的之一，在于基于现有技术，提供一种新型的治疗脑缺血的药物组合物，用药剂量小，副作用潜在风险小，治疗效果好。为了达到这个目的，本专利技术提供一种药物组合物，其包括如下组分鼠尾草素A和ALDH2激活剂，所述ALDH2激活剂为包含3,4-二羟基苯取代基的取代酚类化合物。进一步地，所述ALDH2激活剂优选为丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B或原儿茶醛，或者其组合；特别优选为丹参素。在进一步的实施方案中，所述鼠尾草素A和ALDH2激活剂的摩尔比为1:3-5，优选为1:3-4。更进一步地，所述的药物组合物还包含竹叶黄酮，所述鼠尾草素A、ALDH2激活剂和竹叶黄酮的摩尔比为1:3-5:0.2-1，优选为1:3-4:0.5-0.8。在另一实施方案中，所述药物组合物还包含药学上接受的辅料，例如，所述辅料可选自以下一种或多种组合：纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甘露醇、木糖醇、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、对羟基苯甲酸乙酯；特别优选为纤维素衍生物，所述纤维素衍生物的例子包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等。进一步地，所述药物组合物制备成为口服剂型或注射剂型；优选为口服剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、口服液等，优选为片剂、胶囊。本专利技术的另一目的在于提供所述的药物组合物用于制备治疗脑缺血的药物的应用。上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药，对于本专利技术药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。具体实施方式尽管在本申请中示出和描述了本专利技术优选的实施方案，但是对本领域技术人员而言明显的是，该实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员将想起大量的变更、变换和置换，这些均在本专利技术范围内。应理解的是，在实践本专利技术中，可以使用本申请所述的本专利技术实施方案的各种备选方案。意在所附权利要求限定了本专利技术范围并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等同形式。除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。实施例1药物组合物对神经细胞的缺氧缺糖模型的保护作用1.实验材料培养的PC-12细胞，甲氮甲唑蓝(MTT)购自广州化学试剂厂；酶标仪购自Thermo公司；LDH测定试剂盒：南京建成生物工程研究所产品。2.实验方法2.1实验分为模型组，用不同的药物组合物、鼠尾草素A、丹参素，尼莫地平阳性对照组和正常组，制作细胞氧糖剥夺再灌注模型组：PC-12细胞于培养第3d换以无糖Earle’s平衡盐溶液充分冲洗若干次，使葡萄糖终浓度小于1mol/L，加入EBSS液，并放入缺氧盒内，持续缓慢通入含有N2的混合气体4h，取出并吸弃平衡盐缓冲液，换以完全培养基置入CO2培养箱孵育，模拟体内缺血再灌注的过程，孵育24h；换以无糖EBSS液建立缺糖缺氧模型，在再灌注时间点前分别加入不同药物，其他处理同氧糖剥夺再灌注模型组；尼莫地平阳性对照组：换以无糖EBSS液以建立氧糖剥夺模型，在再灌注时间点前加入尼莫地平，其他处理同氧糖剥夺再灌注模型组；正常组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗脑缺血的药物组合物，其包括如下组分鼠尾草素A和ALDH2激活剂，所述ALDH2激活剂为包含3,4-二羟基苯取代基的取代酚类化合物；所述鼠尾草素A的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗脑缺血的药物组合物，其包括如下组分鼠尾草素A和ALDH2激活剂，所述ALDH2激活剂为包含3,4-二羟基苯取代基的取代酚类化合物；所述鼠尾草素A的结构式如下：





2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：ALDH2激活剂选自丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B或原儿茶醛，或者其组合。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的ALDH2激活剂优选为丹参素。


4.根绝权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中，所述鼠尾草素A和ALDH2激活剂的摩尔比为1:3-5，优选为1:3-4。


5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物还包含竹叶黄酮，所述鼠尾草素A、ALDH2激活剂和竹...

【专利技术属性】
技术研发人员：董超，侯谦，张世岩，苏彤，董楠，
申请(专利权)人：河北医科大学第二医院，
类型：发明
国别省市：河北;13