一种单酯的制备方法技术

技术编号:23042352 阅读:26 留言:0更新日期:2020-01-07 13:32
本发明专利技术涉及一种单酯的制备方法,属于化工技术领域。所述方法包括二酯在助溶剂和缓冲液的混合体系中,在酶存在条件下进行酶解反应,经过后处理,得到式(2)所示的单酯。所述方法条件温和、操作方便、收率高、成本低廉,可以用于实际生产中。

A preparation method of monoester

【技术实现步骤摘要】
一种单酯的制备方法
本专利技术涉及一种单酯的制备方法,属于化工

技术介绍
烷基二酸单苄酯在药物化学和精细化学品中是非常重要的结构单元,如十六烷二酸单苄酯是制备德谷胰岛素的关键中间体,而烷基链的长短变化可以为药物的衍生带来更多的可能性,因此高选择性高收率合成烷基二酸单苄酯具有非常重要的意义。目前烷基二酸单苄酯的合成以烷基二酸进行酯化反应居多,烷基二酸的两个羧酸具有相同的反应活性,因此在反应过程中不可避免得到双酯化产物,去除反应中的双酯化物不仅增加操作难度还降低了反应收率,如果能够将双酯化物简便地转化为单酯物,则有利于单酯目标物的获得。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种条件温和、操作方便、选择性高、收率高、成本低廉的制备烷基二酸单苄酯的方法。本专利技术提供的方法,其通过酶水解催化双酯物,能够简便地将双酯化物转变为单酯化物。具体地,本专利技术提供一种如下式(2)所示的烷基二酸单苄酯的制备方法,包括:如下式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,在助溶剂和缓冲液的混合体系中,在酶存在条件下,在一定温度进行酶解反应,经过后处理,得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯,其中,n为14-20的整数。在一些实施方式中,n为14,15,16,17或18。在一些实施方式中,n为14,15或16。在一些实施方式中,n为14或16。在一些实施方式中,n为14。所述酶可为脂肪酶,选自洋葱假单胞菌脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、黑曲霉脂肪酶中的至少一种。专利技术人通过研究发现,对式(1)所示的烷基二酸二苄基酯采用通常的酯水解反应条件进行反应,反应选择性较低,很难高收率地获得单苄酯产物,而采用本专利技术提供的酶解反应,则选择性较高,可以温和、简便地获得目标产物,收率也较高。酶解反应完毕后,可进行后处理以获得产物,所述后处理包括:将反应完毕后的混合体系过滤,滤渣与助溶剂混合,再次过滤,所得滤液合并减压蒸馏除去溶剂,得到第一粗品;将粗品与打浆溶剂混合,在一定温度打浆一定时间,然后过滤,所得滤液减压蒸馏,得到第二粗品;将所得第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,任选加热,然后降温至一定温度,过滤析出的固体,所得固体干燥,得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯产物。所述助溶剂选自四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,正己烷,甲苯,二氯甲烷,丙酮,2-戊酮,3-戊酮,甲基乙基酮,4-甲基-2-戊酮,乙腈,乙酸乙酯,乙酸异丙酯,乙酸丁酯中的至少一种。在一些实施方式中,所述助溶剂为乙腈。在一些实施方式中,所述助溶剂为四氢呋喃。所述缓冲液选自三乙醇胺-盐酸,磷酸二氢钠-氢氧化钠,磷酸二氢钾-氢氧化钾中的至少一种。在一些实施方式中,所述缓冲液为磷酸二氢钠-氢氧化钠。上述酶解反应的温度可控制为0℃-60℃,优选10℃-50℃,更优选15℃-40℃,有利于反应产物的获得和反应控制。上述反应中,混合体系的pH值可控制为4.0-8.0。在一些实施方式中,混合体系的pH值可控制为4.0-7.0,更有利于反应进行和产物的获得。为了控制混合体系的pH值,可以使用盐酸或氢氧化钠调节pH值至预定范围。在一些实施方式中,使用浓盐酸调节pH。在一些实施方式中,使用稀盐酸调节pH。在一些实施方式中,使用质量分数5%的盐酸调节pH。所述助溶剂的用量,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,助溶剂的用量为8mL-20mL。在一些实施方式中,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,助溶剂的用量为10mL-15mL。在一些实施方式中,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,助溶剂的用量为13mL。,所述缓冲液的浓度可控制为0.05mol/L-0.5mol/L。在一些实施方式中,所述缓冲液的浓度可控制为0.05-0.25mol/L。在一些实施方式中,所述缓冲液的浓度可控制为0.1mol/L。所述缓冲液的用量,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,缓冲液的用量为3mL-12mL。在一些实施方式中,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,缓冲液的用量为6mL-9mL。所述酶可以为液体或固体或其它适合的形式。酶的用量过多,造成反应成本提高且后处理难度加大,不利于产物的获得,过少则反应难以进行或反应难以反应完全。所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比可为0.5%:1-5%:1。在一些实施方式中,所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为1%:1-5%:1。在一些实施方式中,所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为1%:1-2%:1,有利于反应进行和处理。在一些实施方式中,所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为1.5%:1,更有利于反应进行和后处理。所述酶解反应的反应时间可为5小时-10小时。在一些实施方式中,所述酶解反应的反应时间为6小时-8小时,有利于产物的获得。所述打浆溶剂可为能够溶解产物而难溶解酶的有机溶剂。在一些实施方式中,所述打浆溶剂为二氯甲烷。所述打浆溶剂的用量,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,打浆溶剂用量为10g-30g。在一些实施方式中,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,打浆溶剂用量为15g-25g。所述打浆的时间为0.5小时-5小时。在一些实施方式中,所述打浆溶剂为2小时-3小时,有利于操作和产物的获得。打浆时,被打浆的混合体系温度控制为20℃-40℃。在一些实施方式中,被打浆的混合体系温度控制为25℃-35℃。在一些实施方式中,被打浆的混合体系温度控制为25℃-30℃,有利于产物的获得。所述结晶溶剂为醇溶剂和烷烃溶剂的混合溶剂。所述结晶溶剂的用量,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,结晶溶剂用量为1g-10g。在一些实施方式中,每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,结晶溶剂用量为2g-5g。在一些实施方式中,所述结晶溶剂为异丙醇和正庚烷的混合溶剂。在一些实施方式中,所述结晶溶剂为体积比为1:2-1:5的异丙醇和正庚烷混合溶液,有利于操作和产物的获得。在一些实施方式中,所述结晶溶剂为体积比为1:3的异丙醇和正庚烷混合溶液,更有利于操作和产物的获得。在一些实施方式中,第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,加热0.1小时-4小时。在一些实施方式中,第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,加热回流0.1小时-4小时。第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,任选加热,然后降温至-5℃-5℃。在一些实施方式中,第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,加热回流,然后降温至0℃。在一些实施方式中,将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,加热至50℃-85℃,然后降温。在一些实施方式中,将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,加热至50℃-85℃,加热0.1小时-4小时,然后降温。在一些实施方式中,将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,加热至50℃-85℃,加热0.1小时-4小时,然后降温至-5℃-5℃。在一些实施方式中,将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌,加热至60℃-70℃,加热0.1小时-4小时,然后降温至-5℃-5℃,有利于高质量的产物的获得。在一些实施方式中,一种制备前述式(2)所示的烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式(2)所示的烷基二酸单苄酯的制备方法,包括:如下式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,在助溶剂和缓冲液的混合体系中,在酶存在条件下,在一定温度进行酶解反应,经过后处理,得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯,/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式(2)所示的烷基二酸单苄酯的制备方法,包括:如下式(1)所示的烷基二酸二苄基酯,在助溶剂和缓冲液的混合体系中,在酶存在条件下,在一定温度进行酶解反应,经过后处理,得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯,



其中,n为14-20的整数,所述酶选自洋葱假单胞菌脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、黑曲霉脂肪酶中的至少一种,所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为0.5%:1-5%:1。


2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述助溶剂选自四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,正己烷,甲苯,二氯甲烷,丙酮,2-戊酮,3-戊酮,甲基乙基酮,4-甲基-2-戊酮,乙腈,乙酸乙酯,乙酸异丙酯,乙酸丁酯中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述缓冲液选自三乙醇胺-盐酸,磷酸二氢钠-氢氧化钠,磷酸二氢钾-氢氧化钾中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的方法,其中,在0℃-60℃进行酶解反应。


5.根据权利要求1所述的方法,其中,酶解反应的反应时间为5小时-10小时。


6.根据权利要求1所述的方法,其中,混合体系的pH值控制为4.0-8.0...

【专利技术属性】
技术研发人员:丰亚辉麦健聪王仲清赖金强刘彬徐文倡罗忠华黄芳芳
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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