一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法技术

本发明专利技术公开了一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁恶唑啉衍生氮膦配体存在下，得到手性异核苷类似物3，dr值最高为19：1，对映选择性最高为98％ee。产物3进一步衍生，高收率得到多种官能团取代手性异核苷7‑11。该方法为合成手性异核苷类化合物系列提供了一种简便、廉价、高效的途径。

A method for the synthesis of chiral isonucleoside analogues by asymmetric [3 + 2] cyclization

【技术实现步骤摘要】
一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法
本专利技术涉及手性异核苷的合成方法，具体涉及一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
技术介绍
天然的核苷药物由于存在缩醛胺结构，容易被水解和酶解。为了增加稳定性，将其碱基进行移位，构筑了一类新的核苷化合物，称之为异核苷。手性异核苷类化合物在生物和医药化学方面有着重要的作用，比如异核苷化合物Iso-ddA表现出来的anti-HIV活性和选择性相当于核苷化合物ddA。但是目前发现并且应用的异核苷结构种类非常少，进一步对其进行结构修饰，以期改变或者增强其的抗病毒或抗肿瘤活性，具有非常重要的意义。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响，所以合成、制备光学纯的手性化合物研究具有较大的研究价值。传统的构建手性异核苷的有两种途径。第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性四氢呋喃环，然后与碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性异核苷。第二种途径是在上述的手性四氢呋喃环上引入一个氨基，从氨基出发构筑碱基，从而合成手性异核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，得到手性异核苷。该方法收率很低，且手性底物难以制备、成本较高。因此，选用低成本、廉价易得的非手性原料经过不对称[3+2]环化反应，合成手性异核苷的方法成为最直接有效的反应途径。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术采用含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁衍生的氮膦配体存在下，合成手性异核苷类化合物3。该方法为合成手性异核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径，产物收率高，对映选择性良好。一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷的方法，包括如下操作：以含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性配体存在下，反应得到手性异核苷类似物3，反应方程式如下：其中，X、Y、A、B中至少有一个为氮；R1为一个或多个取代基，R为C1-C8烷基、苯基。进一步地，在上述技术方案中，含氮杂环选自带有不同取代基嘌呤、苯并三氮唑、取代苯并咪唑、4-氮杂吲哚、4-氮杂苯并咪唑、7-氮杂苯并咪唑、或者取代咪唑；R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、带有不同取代基的苯基。进一步地，在上述技术方案中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4或者Pd2(dba)3等，优选Pd(PPh3)4。进一步地，在上述技术方案中，所述手性配体选自手性双膦或氮膦配体，代表性结构如下：从反应对映选择性和非对映选择性综合考虑，优选自二茂铁衍生的噁唑啉配体L7-L10中，效果最优为L10配体。进一步地，在上述技术方案中，所述烯烃1和环氧丁烯2、钯催化剂和手性配体的摩尔比为1:0.2-1.2:0.05-0.20:0.06-0.22。进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯或均三甲苯。进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-40℃至60℃。为了拓展本专利技术的应用范围，采用上述方法制备的手性异核苷类似物3经过还原、溴化、双羟化等进一步衍生，能够得到多种类型的衍生产物，例如得到手性异核苷类似物7-11，丰富了产物种类，增加了该方法的实用性。具体而言，手性异核苷产物3采用还原剂还原后得到含有一个羟基的异核苷6；化合物6发生双羟化反应，得到含有三个羟基的异核苷7；化合物6经过氟化试剂反应得到产物8；化合物6经过单羟化反应得到含有两个羟基的异核苷化合物9；化合物6经过溴化后得到二环异核苷10；化合物6经过烯烃的还原得到异核苷11。反应方程式如下：其中，还原剂选自硼氢化钠，氢化还原采用钯碳在氢气条件下进行，溴化采用N-溴代丁二酰亚胺，氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫，羟基化采用9-BBN，双羟化采用铁氰化钾、锇酸钾、甲磺酰胺和碳酸钾。专利技术有益效果：烯烃与乙烯基环氧不对称[3+2]环加成反应，现有的方法大多局限于带有双活化基团和单活化基团的缺电子烯烃(即烯烃的同一个碳原子上带有两个吸电子基团，例如为同羧酸酯的双活化)。而双键一端同时带有供电性胺基和吸电性羧酸酯的缺电子烯烃由于其化学惰性，并没有文献对其进行报道。本专利技术以α-杂环取代的丙烯酸酯为底物，在钯催化剂和二茂铁衍生的氮膦配体的作用下，发生不对称[3+2]环加成反应，为合成手性异核苷类化合物方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性异核苷类化合物3，对映选择性最高达到98％ee。同时，对产物3进行衍生可以高产率得到多种官能团取代的手性异核苷，进一步拓展了该方法的实用性。具体实施方式实施例1a除非特别说明，反应的步骤如下:氮气氛围下，金属(10mol％),配体(12mol％),1a(0.1mmol),2(0.12mmol)溶剂中反应1天.b分离收率。cdr值通过核磁测试粗产物。dee值通过高效液相色谱分离。在反应条件的筛选过程中，考察了配体对反应的影响(标号1-10)、金属对反应的影响(标号10-12)和反应溶剂对反应的影响(标号13-15)。最终确定了Pd(PPh3)4为最佳金属，配体L10为最佳配体，二氯甲烷为最佳溶剂。反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入α-苯并咪唑取代的丙烯酸甲酯1a(20.2mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后将环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)溶于0.5mL二氯甲烷中，加入到反应管中。将反应管置于室温中反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析得到目标化合物3a,收率93％，19:1dr和90％ee。在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂的用量对反应的影响，以1a和2反应生成3a为例，反应方程式如下：5mol％Pd(0)/6mol％L10yield：40％-62％；17:1-18:1dr；86％-89％ee。10mol％Pd(0)/12mol％L10yield：82％-93％；19:1dr；88％-91％ee。20mol％Pd(0)/22mol％L10yield：90％-95％；19:1dr；90％-92％ee。实施例2：在10mL真空管中，α-4,5-二苯基咪唑取代的丙烯酸甲酯1c(30.4mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后加入环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷3的方法，其特征在于，包括如下步骤：以含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁衍生的氮膦配体存在下，反应得到手性异核苷类似物3，反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷3的方法，其特征在于，包括如下步骤：以含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁衍生的氮膦配体存在下，反应得到手性异核苷类似物3，反应方程式如下：



其中，X、Y、A、B中至少有一个为氮；R1为一个或多个取代基，R2为C1-C8烷基、苯基。


2.根据权利要求1中不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法，其特征在于：含氮杂环选自带有不同取代基嘌呤、苯并三氮唑、取代苯并咪唑、4-氮杂吲哚、4-氮杂苯并咪唑、7-氮杂苯并咪唑、或者取代咪唑；R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、带有不同取代基的苯基。


3.根据权利要求1中不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷的方法，其特征在于：所述手性二茂铁衍生的氮膦配体选自


4.根据权利要求1中不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法，其特征在于：反应在有机溶剂下进行，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯或均三甲苯。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭海明，黄可心，谢明胜，王东超，王海霞，渠桂荣，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41