使用壳二孢氯素衍生物的联合疗法制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种用于治疗或预防涉及AMPK失调的疾病或病况特别是癌症的措施。本发明专利技术提供了使用由式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与免疫检查点抑制剂的联合疗法。

Combined therapy with chlorin derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用壳二孢氯素衍生物的联合疗法
本专利技术涉及使用壳二孢氯素(ascochlorin)衍生物和免疫检查点抑制剂的联合疗法。本专利技术还涉及包含壳二孢氯素衍生物的药物组合物，其与免疫检查点抑制剂的施用联合使用。
技术介绍
单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)是细胞能量平衡的重要调节蛋白，并被认为是各种器官中特别是骨骼肌、肝脏和脂肪组织中葡萄糖和脂质代谢的主要开关。已知AMPK通过抑制m-TOR以及线粒体生物发生而在调节细胞生长和自噬方面具有关键作用[PhysiologicalRev.2009，第89卷，第1025页，NatureReviews/MolecularCellBiology，2012，第13卷第251页，NatureCellBiology，2011，第13(9)卷1016，MolecularandCellularEndocrinology，2013第366卷，第152页，J.Physiol.，2006，第574.1卷，第33页。]。当细胞内ATP水平变得较低时，AMP或ADP可直接结合AMPK的γ调节亚基，导致构象改变，促进LKB1(被认为是肿瘤抑制剂)或CAMKK2(Ca++依赖性激酶)在ThR172处的AMPK磷酸化。此外，构象变化还保护AMPK免于被蛋白磷酸酶2A和C去磷酸化，从而使AMPK保持激活状态。AMPK失调被认为是例如癌症、2型糖尿病、代谢综合征相关疾病(血脂异常、肥胖症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压和非酒精性脂肪肝病(NAFLD))、炎症和阿尔茨海默病等疾病的致病因素，因此AMPK被认为是预防和治疗这些疾病的靶标[代谢综合征：ScienceinMedicine，2013，第123(7)卷第2764页，MolecularandCellularEndocrinology，2013，第366卷第135页；癌症和炎症：Oncotarget，2015，第6(10)卷，第7365页；心血管疾病：CircRes.，2009第104(3)卷，第282页；炎症，Diabetologia，2010第53卷，第2406页，Am.J.Respir.CellMol.Biol.，2010，第42卷，第676页；阿尔兹海默病：JAlzheimersDis.2009，第16(4)卷第731页]。二甲双胍已知是一种抗高血糖剂，其通过抑制呼吸链复合物1间接激活AMPK[ClinicalScience，2012，第122卷，第253页]。然而，据报道，在体外细胞实验中，二甲双胍仅在极高的mM浓度水平才激活HepG2细胞中的AMPK。5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)已知是一种AMP模拟物。AICAR通过结合调节性γ-亚基而直接激活AMPK，以促进AMPK的磷酸化并保护AMPK免于去磷酸化。据报道，A-769662是一种具有不同结合模式的直接AMPK激活剂，[CellMetabolism，2006第3卷，第403页]。在文献中还报道了其他AMPK激活剂，但是至今没有一个被临床使用，部分原因是体内功效和/或安全性不足。因此，具有良好功效和安全性的新型AMPK激活剂将为患有涉及AMPK失调的疾病的患者提供治疗益处。4-O-甲基-壳二孢氯素(MAC)是壳二孢氯素的真菌代谢物的衍生物，据报道，其具有激活HepG2细胞中AMPK的能力[BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，2011，第406卷，第353页]。在JPH06-305959A(1994年公布)中描述了作为抗糖尿病剂的包括MAC的4-O-取代的壳二孢氯素衍生物，并且在WO2004/074236中描述了MAC的前药，该MAC的前药是与天然氨基酸形成的席夫(Schiff)碱衍生物。然而，尚没有任何壳二孢氯素衍生物的开发取得成功。免疫检查点抑制剂是阻断免疫系统中信号传导以刺激或抑制免疫系统的分子。众所周知，许多癌症通过抑制T细胞信号来保护自身免受免疫系统的影响。免疫检查点系统，特别是涉及CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)、PD-1(程序性细胞死亡1)、PD-L1(程序性细胞死亡配体1)等的系统被认为是癌症免疫疗法的靶标，并且免疫检查点抑制剂被认为适用于治疗癌症。作为免疫检查点抑制剂，已经开发了一种抗CTLA4抗体——ipilimumab(Bristol-MyersSquibb)；两种抗PD-1抗体——nivormab(Bristol-MyersSquibb)和pembrolizumab(Merck)；和一种PD-L1抗体——atezolizumab(Roche)，最初用于晚期黑色素瘤或尿路上皮癌。联合疗法被从业者广泛用于治疗包括癌症在内的严重疾病。已经做了关于抗PD-1抗体与二甲双胍联合治疗癌症的报道(CancerImmunol.Res.,2017Jan；5(1),9-16)。引文列表专利文件专利文献1：JPH06-305959A；专利文献2：WO2004/074236非专利文件非专利文献1：PhysiologicalRev.2009，第89卷，第1025页，非专利文献2：NatureReviews/MolecularCellBiology，2012，第13卷第251页，非专利文献3：NatureCellBiology，2011，第13(9)卷，1016，非专利文献4：MolecularandCellularEndocrinology，2013第366卷，第152页，非专利文献5：J.Physiol.，2006，第574.1卷第33页非专利文献6：ScienceinMedicine,2013,123(7),2764；非专利文献7：Mol.Cell.Endocrinol.,2013,366；135；非专利文献8：Oncotarget,2015,6(10),7365；非专利文献9：CircRes.,2009,104(3)，第282页；非专利文献10：Diabetologia,2010,53,2406；非专利文献11：Am.J.Respir.CellMol.Biol.,2010,42,676；非专利文献12：JAlzheimersDis.2009,16(4),731；非专利文献13：ClinicalScience,2012,122,253；非专利文献14：CellMetabolism,2006,3,403。非专利文献15：BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2011，第406卷，第353页非专利文献16：CancerImmunol.Res.,2017Jan；5(1),9-16。
技术实现思路
技术问题本专利技术人生产了壳二孢氯素衍生物，其被证实具有AMPK活化特性，并且与MAC(PCT申请：PCT/JP2017/000902)相比，代谢稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含由式I表示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170518 JP 2017-0988601.一种药物组合物，其包含由式I表示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物：



其中
R1为甲酰基，或-CH＝N-O-Y，其中Y为氢原子或C1-6烷基；
R2为可被1至5个氟原子取代的C1-6烷基；
R3为氢原子或C1-6烷基；
R4为羟基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基氨基或含有-O-、-S-、-NR6-、-SO-或-SO2-作为环原子的3元至7元杂环烷基氨基，或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成>C＝N-O-Z；
Z是氢原子、C1-6烷基、-CO(CH2)n-R5或-(CH2)n-R5；
n是选自1至4的整数；
R5是-CO2R6、-CONH2、-CONR7R8、-OCONR7R8、-SO2NR7R8、-SO2R9、羟基、-NHSO2R9或-NR7R8；
R6、R7和R8各自独立地选自由氢原子、C1-6烷基和C3-7环烷基组成的组；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成含氮的3元至7元杂环，所述含氮的3元至7元杂环还可以包含-O-、-S-、-NR6-、-SO-或-SO2作为环原子，其中杂环可以被一个或多个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代；
R9是C1-6烷基，或C3-7环烷基。
其中所述组合物与免疫检查点抑制剂的施用联合使用。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R4选自由以下组成的组：羟基、甲基氨基、乙基氨基、环丙基氨基和氧杂环丁烷-3-基氨基。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成>C＝N-O-Z，其中Z选自由以下组成的组：氢原子、C1-6烷基、-CH2CO2R6、吗啉代乙基、哌嗪基乙基、N-甲基-哌嗪基乙基和N,N-二甲基氨基-乙基。


4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中R1是甲酰基。


5.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中R1是-CH＝N-OH。


6.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中R1是-CH＝N-OMe。


7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述由式(I)表示的化合物选自由以下组成的组：
3-氯-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R)-3-羟基-1,2,3,6-四甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲醛，
3-氯-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(羟基亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲醛，
(E)-3-氯-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(羟基亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲醛肟，
3-氯-4-(氟甲氧基)-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(羟基亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-2-甲基苯甲醛肟，
3-氯-4-(氟甲氧基)-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(羟基亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-2-甲基苯甲醛，
[(1E,2R,3R,4R)-3-[(1E,3E)-5-(3-氯-5-甲酰基-6-羟基-2-甲氧基-4-甲基苯基)-3-甲基戊-1,3-二烯-1-基]-2,3,4-三甲基亚环己基]氨基2-(二甲基氨基)乙酸酯，
(E)-3-氯-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,3S,6R)-3-羟基-1,2,3,6-四甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲醛肟，
(E)-3-氯-6-羟基-4-甲氧基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(甲氧亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-2-甲基苯甲醛O-甲基肟，
(E)-3-氯-4-(氟甲氧基)-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(甲氧亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-2-甲基苯甲醛O-甲基肟，
(E)-3-氯-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(羟基亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲醛O-甲基肟，
(E)-3-氯-4-(氟甲氧基)-6-羟基-5-((2E,4E)-5-((1R,2R,6R,E)-3-(羟基亚氨基)-1,2,6-三甲基环己基)-3-甲基戊-2,4-二烯-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：星野达雄，加贺谷伸治，新间信夫，川口务，
申请(专利权)人：星野达雄，
类型：发明
国别省市：日本;JP