3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种含氟杂环化合物医药中间体的合成方法，其包括以下步骤：（1）使用2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10‑菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2‑三氟甲基‑3‑硝基吡啶。（2）所得2‑三氟甲基‑3‑硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF为溶剂，回流反应，得到2‑三氟甲基‑3‑氟吡啶。（3）所得2‑三氟甲基‑3‑氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3‑氟‑2‑三氟甲基异烟酸。本发明专利技术具有产品收率高、操作性强、环境友好、安全系数高等优点。

Synthesis of 3-fluoro-2-trifluoromethylisonicotinic acid

【技术实现步骤摘要】
3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法
本专利技术涉及化合物制备
，更具体涉及一种3-氟-2-三氟甲基异烟酸的制备方法。
技术介绍
含氟的杂环化合物具有广泛的生物学活性，是新药研发中一大类重要中间体，这类化合物的合成方法及活性分子的研究一直非常活跃；并且氟化学在工业体系中一直都是非常重要的组成部分，其在材料及新药的研究中非常重要，在医药、农药及化学工业中有着广阔的前景。3-氟-2-三氟甲基异烟酸是一个目前正在研发新药的重要中间体，到目前为止国内外文献中尚未有具体的报道，对于3-氟-2-三氟甲基吡啶，根据类似化合物的文献报道我们整理了一些常用路线如下：路线一：路线二：路线三：这三条路线，我们都具体经过了验证，发现：路线一中，三氟甲基化反应，可以进行，但只能进行大约10％左右，就无法进一步反应，无论如何修改反应条件，体系皆不能进一步进行。并且氯代二氟乙酸甲酯价格高达2000元/kg，价格昂贵，如此低的收率加上如此昂贵的原料，该路线行不通。路线二中，三氟甲基化反应可以进行，但二溴二氟甲烷沸点为24.5℃，而反应温度需要120℃，并且该反应还不能用高压釜进行，并且该反应对无水无氧要求极高，收率约为30％，加上二溴二氟甲烷过量多，价格400元/kg，成本高，无经济价值。二溴二氟甲烷本身对臭氧层损害大，环境成本高，所以该路线也无价值。路线三：该路线独辟蹊径，但2-三氟甲基烟酸乙酯供应商少，价格贵，并且第二步重氮化热分解过程有较大的安全风险，所以该路线二也有缺陷。而对于3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成基本无文献报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于本专利技术的目的在于提供一种收率高、操作性强、环境友好、安全系数高的新的3-氟-2-三氟甲基异烟酸合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术的含氟杂环化合物医药中间体的合成方法包括以下步骤：步骤(1)：使用2-氯-3-硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2-三氟甲基-3-硝基吡啶。步骤(2)：所得2-三氟甲基-3-硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF为溶剂，回流反应，得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。步骤(3)：所得2-三氟甲基-3-氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3-氟-2-三氟甲基异烟酸；所述拔氢选择的锂试剂包括丁基锂、LDA、丁基锂/叔丁醇钾。所得3-氟-2-三氟甲基异烟酸是一种应用广泛的医药中间体。反应路线如下：所述步骤(1)中，反应温度为80～120℃；所述步骤(2)中，反应温度为50～100℃；所述步骤(3)中，反应温度为-60～-80℃。所述步骤(1)中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为0.5～2；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.1～1.0；三氟甲基三甲基硅烷当量为1～3；所述步骤(2)中，四丁基氟化铵当量为1.0～3.0；所述步骤(3)中，LDA的当量为1.0～2.0。优选的：所述步骤(1)中，反应温度为100℃；所述步骤(2)中，反应温度为80℃；所述步骤(3)中，反应温度为-78℃。优选的：所述步骤(2)中，极性溶剂具体选择为DMSO；所述步骤(3)中，拔氢选择的锂试剂为LDA。优选的：所述步骤(1)中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为1:1；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.2；三氟甲基三甲基硅烷当量为1.5；所述步骤(2)中，四丁基氟化铵当量为2.0；所述步骤(3)中，LDA的当量为1.3。在步骤(1)中，使用碘化亚铜和1,10-菲罗啉形成中间体三氟甲基亚铜，能使反应稳定进行。本专利技术相比现有技术有以下优点：收率高，操作性强，环境友好，安全系数高，原料低廉，操作方便。附图说明图1是实施例一至实施例三所得产品核磁谱图；图2是实施例四至实施例八所得产品核磁谱图；图3是实施例九至实施例十一所得产品核磁谱图。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。所有化学品均为市售化学品。如图1可见，实施例一至实施例三用于2-三氟甲基-3-硝基吡啶的合成。实施例一：500ml三口瓶中，装备温度计，氮气保护口，2-氯-3-硝基吡啶15.8g，200mlDMF,氮气保护，加入碘化亚铜1.9g，1,10-菲罗啉1.8g，升温100℃，滴加三氟甲基三甲基硅烷21.3g，氮气保护，滴毕，100℃保温，大约1个小时后，有个冲温过程升到105℃，再保温反应1小时，TLC检测，原料反应完全。将体系倒入1升水中，抽滤，100ml甲基叔丁基醚萃取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓干，得粗品25g，减压蒸馏，收集5mmHg，100～110℃馏分得成品，12.1g，收率64％。实施例二：5升三口瓶中，装备温度计，氮气保护口，2-氯-3-硝基吡啶158g，2LDMF,氮气保护，加入碘化亚铜19g，1,10-菲罗啉18g，升温100℃，滴加三氟甲基三甲基硅烷213g，氮气保护，滴毕，100℃保温，大约1个小时后，有个冲温过程升到115℃，再保温反应2小时，TLC检测，原料反应完全。将体系倒入10升水中，抽滤，1升甲基叔丁基醚萃取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓干，得粗品300g，减压蒸馏，收集5mmHg，100～110℃馏分得成品，103.6g，收率54.2％。实施例三：50升反应瓶中，装备温度计，氮气保护口，2-氯-3-硝基吡啶1.58kg，20LDMF,氮气保护，加入碘化亚铜190g，1,10-菲罗啉180g，升温100℃，滴加三氟甲基三甲基硅烷2.2Kg，氮气保护，滴毕，100℃保温，大约1个小时后，有个冲温过程，开启冷却模式，控制温度不超过110℃，控制在100～110℃保温反应2小时，TLC检测，原料反应完全。将体系冷却至室温，抽滤，浓缩掉大部分DMF,倒入10升水中，再次抽滤除掉少许铜类化合物，5升甲基叔丁基醚萃取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓干，得粗品3kg，减压蒸馏，收集5mmHg，100～110℃馏分得成品，1.36kg，收率71％。如图2可见，实施例四至实施例八用于2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成。实施例四：500ml三口瓶中，氮气保护，2-三氟甲基-3-硝基吡啶19.2g，四丁基氟化铵78.3g，200ml乙腈，升温回流，TLC跟踪，约8个小时反应完全，将体系倒入1升水中，100ml乙醚萃取4次，合并乙醚，用200ml水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏除去乙醚，再减压蒸馏，20mmHg，收集100～120℃馏分，得成品9.5g，收率56％。由于2-三氟甲基-3-氟吡啶极易升本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法，包括以下步骤：/n步骤（1）：使用2-氯-3-硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2-三氟甲基-3-硝基吡啶；/n步骤（2）：所得2-三氟甲基-3-硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF为溶剂，回流反应，得到2-三氟甲基-3-氟吡啶；/n步骤（3）：所得2-三氟甲基-3-氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3-氟-2-三氟甲基异烟酸；所述拔氢选择的锂试剂包括丁基锂、LDA、丁基锂/叔丁醇钾；/n所述步骤（1）中，反应温度为80～120℃；所述步骤（2）中，反应温度为50～100℃；所述步骤（3）中，反应温度为-60～-80℃；/n所述步骤（1）中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为0.5～2；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.1～1.0；三氟甲基三甲基硅烷当量为1～3；/n所述步骤（2）中，四丁基氟化铵当量为1.0～3.0；/n所述步骤（3）中，LDA的当量为1.0～2.0。/n

【技术特征摘要】
1.一种3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤（1）：使用2-氯-3-硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2-三氟甲基-3-硝基吡啶；
步骤（2）：所得2-三氟甲基-3-硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF为溶剂，回流反应，得到2-三氟甲基-3-氟吡啶；
步骤（3）：所得2-三氟甲基-3-氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3-氟-2-三氟甲基异烟酸；所述拔氢选择的锂试剂包括丁基锂、LDA、丁基锂/叔丁醇钾；
所述步骤（1）中，反应温度为80～120℃；所述步骤（2）中，反应温度为50～100℃；所述步骤（3）中，反应温度为-60～-80℃；
所述步骤（1）中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为0.5～2；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.1～1.0；三氟甲基三甲基硅烷当量为1～3；
所述步骤（...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈佳，何雪垠，孙金华，
申请(专利权)人：安庆博曼生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34