雷帕霉素类似物制造技术

本发明专利技术涉及一种新的雷帕霉素类似物(例如，式Ⅰ或式Ⅱ)、混合物、其产物的制备方法、以及其在癌症治疗中的用途(例如，预防和/或治疗)。

Rapamycin analogue

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雷帕霉素类似物相关申请本申请要求于2017年2月10日提交的、美国申请号62/457,676的优先权。
技术介绍
雷帕霉素(西罗莫司)是一种聚酮化合物，用于涂覆冠状动脉支架并防止器官移植排斥。本领域还提出雷帕霉素和雷帕霉素类似物可用于治疗淋巴管平滑肌瘤病、肺部炎症(美国专利5,080,999)、胰岛素依赖性糖尿病(美国专利5,362,718，其引用FifthInt.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(摘要)，(1990))、某些冠状动脉疾病(Morris,(1992)HeartLungTransplant11:197)、白血病和淋巴瘤(欧洲专利申请0525960)和眼部炎症(欧洲专利申请0532862)。雷帕霉素(图4)由吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)NRRL5491产生(Sehgaletal.,1975；Vezinaetal.,1975；U.S.3,929,992；U.S.3,993,749)。出于本公开的目的，雷帕霉素通过McAlpineetal.(1991)(见图3)的编号惯例描述，其优先于F本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 US 62/457,6761.式Ⅰ的化合物：



其中：
R选自氢、或-C(O)(CR3R4)b(CR5R6)d(CR7R8R9)；
R3和R4各自独立地为氢、C1至C6烷基、C2至C8烯基、C2至C8炔基、三卤甲基或-F；
R5和R6各自独立地为氢、C1至C6烷基、C2至C8烯基、C2至C8炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F或CO2R11；
R7为氢、C1至C6烷基、C2至C8烯基、C2至C8炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F或CO2R11；
R8和R9各自独立地为氢、C1至C6烷基、C2至C8烯基、C2至C8炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F或CO2R11、或R8和R9可以一起形成X或3-8个碳原子的环烷基环，所述环烷基环任选地被-(CR3R4)fOR10单、二或三取代；
R10为氢、C1至C6烷基、C2至C8烯基、C2至C8炔基、三-(C1至C6烷基)甲硅烷基、三-(C1至C6烷基)甲硅烷基乙基、三苯基甲基、苄基、C2至C8烷氧基甲基、三-(C1至C6烷基)甲硅烷基乙氧基甲基、氯乙基或四氢吡喃基；
R11为氢、C1至C6烷基、C2至C8烯基、C2至C8炔基或C7至C10苯基烷基；
X为5-(2,2-二-(C1至C6烷基)[1,3]二恶烷基、5-(2,2-二-(C3至C8环烷基)[1,3]二恶烷基、4-(2,2-二-(C1至C6烷基)[1,3]二恶烷基、4-(2,2-二-(C3至C8环烷基)[1,3]二恶烷基、4-(2,2-二-(C1至C6)烷基)[1,3]二氧戊环基、或4-(2,2-二-(C3至C8环烷基)[1,3]二氧戊环基；
b是从0到6的整数；
d是0到6的整数；和，
f是从0到6的整数；和/或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或混合物。


2.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或混合物，其中R包括至少一个选自H、-(CR3R4)fOR10、X或-(CR3R4)fOR10取代的C3至C8环烷基的部分。


3.一种组合物，包括权利要求1或2所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或混合物。


4.根据权利要求3所述的组合物，还包括药学上可接受的载体。


5.式Ⅱ的化合物：



和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或混合物。


6.一种组合物，包括权利要求5所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或混合物。


7.根据权利要求6所述的组合物，还包括药学上可接受的载体。


8.一种组合物，包括约70％或更多的化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：式(Ⅱ)的化合物，



式(Ⅰ)的化合物其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其酯以及前述的混合物。


9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物包括约90％或更多的化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：式(Ⅰ)的化合物、式(Ⅱ)的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物以及前述的混合物。


10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物包括基本上纯的化合物的混合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：式(Ⅱ)的化合物、式(Ⅰ)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和酯以及前述的混合物。


11.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和一种或多种聚酮化合物，其中如果存在一种聚酮化合物，则其为式(Ⅱ)的聚酮化合物，并且其中如果组合物中存在多于一种的聚酮化合物，则式Ⅱ的聚酮化合物占到药物组合物中的聚酮组分的至少约70％：



其中式Ⅱ的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物占到药物组合物中的聚酮组分的至少70％。


12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式Ⅱ的化合物的量为药物组合物中的聚酮组分的至少80％。


13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式Ⅱ的化合物的量为药物组合物中的聚酮组分的至少90％。


14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式Ⅱ的化合物的量为药物组合物中的聚酮组分的至少95％。


15.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式Ⅱ的化合物的量为药物组合物中的聚酮组分的至少98％。


16.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述式Ⅱ的化合物基本上是药物组合物中的唯一的聚酮。


17.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如果存在溶剂化物的话，其是水合物。


18.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是或者包括微珠、片剂、胶囊、溶液或悬浮液。


19.一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与抗增殖量的前述权利要求中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其酯或其混合物；和/或前述权利要求中任一项所述的组合物接触。


20.根据权利要求19所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·S·鲍尔斯，B·F·科克斯，R·B·马沙克，
申请(专利权)人：塔姆山治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US