喜树碱衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有如式(I)所示结构的化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐形式，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其在用于制备预防和/或治疗癌症中的用途。本发明专利技术提供的化合物是一类结构新颖的在母环的10,11位引入亚甲二氧基、7‑位引入不同取代基团的喜树碱衍生物，其制备方法原料易得，合成方法简单，纯化方式简便快捷，并且本发明专利技术所述化合物具有极好的体外细胞毒活性和优秀的体内抗肿瘤效果，因此此类化合物具有广泛的药用前景。

Camptothecin derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
喜树碱衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一类新型的喜树碱衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
喜树碱衍生物被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现之一，显示了广谱的抗肿瘤活性和巨大的研究与应用价值。早期的喜树碱类化合物其作用机制是与TopI和DNA形成三元复合物，阻断DNA的复制和转录，具有选择性低和毒副作用大等缺点。随着科技的发展，分子靶向性的抗肿瘤药物已经成为了近年来的研究热点，这类药物能够选择性的作用于与肿瘤细胞分化增殖相关的信号转导通路，本专利技术以喜树碱为先导化合物，对其进行结构改造来开发更加高效低毒的抗肿瘤候选化合物。我们在喜树碱的结构基础上，在10,11位引入亚甲二氧基，在7位引入不同的取代基团，以获得抗肿瘤活性更好，毒性更小、溶解性好的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种喜树碱衍生物及其制备方法和应用，可用于制备预防或治疗肿瘤的药物。为解决上述技术问题，本专利技术一方面提供一种具有式(I)所示结构的化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐形式：式中R为其中：X选自于n为0-2的整数，m为0-2的整数；Z为环结构，Z环选自于取代或者非取代的苯环、取代或者非取代的吡啶环、取代或者非取代的呋喃环、取代或者非取代的噻吩环、取代或者非取代的吡唑环、取代或者非取代的吲哚环、取代或者非取代的苯并吡唑环、取代或者非取代的哌啶环、取代或者非取代的吗啉环、取代或者非取代的硫代吗啉环、取代或者非取代的萘环和取代或者非取代的三唑环；当为取代结构时，所述取代基选自于卤素原子、取代或者非取代的烷基、取代或者非取代的酯基、取代或非取代的芳基、取代或者非取代的吡咯烷基、取代或非取代的哌啶基、取代或非取代的吗啉基和取代或非取代的硫代吗啉基；所述取代为单取代或者多取代；当n和m均为0时，所述Z环不为非取代的苯环。优选地，所述卤素原子为F。所述的立体异构体包括：构象异构体，光学异构体(如对映异构体和非对映异构体)，几何异构体(如顺反异构体)。这些异构体或其组合可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所述的药学上可接受的盐，是指上述化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、葡萄糖酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、酒石酸、马来酸、或精氨酸(3)其它的盐，包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，铵盐或水溶性的胺盐(如N-甲基葡糖胺盐)、低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐(比如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐)，或其它常规的“前体药物”的形式。进一步的本专利技术还提供上述化合物的前体，所述前体指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成本专利技术通式所包含的化合物，以及化合物所组成的盐或溶液。化合物的前体包括但不局限于所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。在一个优选的实施例中，所述X为m为1或2；Z环为取代或者非取代的苯环。特别优选地，式(I)中R为以下基团中的任意一种：在另一个优选的实施例中，所述X为n为2；Z环为取代或者非取代的苯环。特别优选地，式(I)中R为以下基团中的任意一种：在另一个优选的实施例中，X为所述n和m均为0。特别优选地，式(I)中R为以下基团中的任意一种：更佳地，所述化合物为在另一个优选的实施例中，所述X为n为0-2的整数；Z环选自于取代或者非取代的哌啶环、取代或者非取代的吗啉环和取代或者非取代的硫代吗啉环。特别优选地，式(I)中R为以下基团中的任意一种：在另一个优选的实施例中，式(I)中R为取代或者非取代的三唑环，所述化合物具有式(II)所示结构：式中R1选自于取代或者非取代的烷基、取代或者非取代的酯基、取代或非取代的异羟肟酸链和取代或者非取代的芳基。本专利技术另一方面提供了上述化合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。优选地，所述癌症选自于肺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病和乳腺癌。本专利技术另一方面提供了上述化合物作为EGF或FGF抑制剂的用途。本专利技术另一方面还提供了一种药物组合物，包含：1)有效剂量的上述的化合物，以及2)药学上可接受的载体。所述药物组合物可以制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外悬液等液体制剂形式，以及大或小容量注射剂、冻干粉剂等针剂形式。上述剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。如需要，本专利技术的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体，载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。本专利技术另一方面还提供了上述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以3,4-亚甲二氧基苯乙酮(A)为起始原料，经过浓硝酸硝化、氢气钯碳还原两步反应得到了6-氨基-3,4-亚甲二氧基苯乙酮(C)。(2)当结构式为(I)，X为m为1或2；Z环为取代或者非取代的苯环，式(I)化合物的R基团为基团1-7时：将6-氨基-3,4-亚甲二氧基苯乙酮再和不同取代的苯甲醛或不同取代的肉桂醛通过克莱森施密特反应得到中间体D，再与5′(S)-1,5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′,f]-Δ6(8)-四氢中氮茚(M)缩合环化反应，获得化合物1-7。(3)当结构式为(I)，X为n为2；Z环为取代或者非取代的苯环，式(I)化合物的R基团为基团8-20时：将步骤(2)获得的7位苯乙烯基取代的喜树碱衍生物进行催化氢化，获得化合物8-20。(4)当结构式为(I)，n和m均为0，式(I)化合物的R基团为基团21-42时：将步骤(1)获得的6-氨基-3,4-亚甲二氧基苯乙酮(C)与5′(S)-1,5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′,f]-Δ6(8)-四氢中氮茚(M)在对甲苯磺酸的催化下，加热回流，发生缩合反应，再与乙酸酐酰化反应、过氧化氢氧化得到中间体F，F再与草酰溴溴代得到20-O-乙酰基-7-溴-10,11-亚甲二氧基喜树碱(G)，G与不同的芳杂环苯硼酸或芳环苯硼酸发生偶联反应，经甲醇钠脱去保护基乙酰基，得到7位为芳杂环或不同取代的苯基修饰的(上述结构式I所标示的21至42基团)化合物21-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)所示结构的化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐形式：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)所示结构的化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐形式：



式中R为其中：
X为n为0-2的整数，m为0-2的整数；
Z为环结构，Z环选自于取代或者非取代的苯环、取代或者非取代的吡啶环、取代或者非取代的呋喃环、取代或者非取代的噻吩环、取代或者非取代的吡唑环、取代或者非取代的吲哚环、取代或者非取代的苯并吡唑环、取代或者非取代的哌啶环、取代或者非取代的吗啉环、取代或者非取代的硫代吗啉环、取代或者非取代的萘环和取代或者非取代的三唑环；
当为取代结构时，所述取代基选自于卤素原子、取代或者非取代的烷基、取代或者非取代的酯基、取代或非取代的芳基、取代或者非取代的吡咯烷基、取代或非取代的哌啶基、取代或非取代的吗啉基和取代或非取代的硫代吗啉基；
所述取代为单取代或者多取代；
当n和m均为0时，所述Z环不为非取代的苯环。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X为m为1或2；Z环为取代或者非取代的苯环。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)中R为以下基团中的任意一种：





4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X为n为2；Z环为取代或者非取代的苯环。


5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)中R为以下基团中的任意一种：





6.如权利要求1所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：江涛，吴贯召，何雄，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37