一种碳酸镧或其制剂中碱式碳酸镧杂质的检定方法技术

本发明专利技术提供了一种在固态下检定碳酸镧原料或其制剂中碱式碳酸镧杂质的方法。将碳酸镧或其制剂充分研细后，加入不同量的碱式碳酸镧，再将该混合物与刚玉按一定比例充分混合均匀，制备系列标准曲线样品，用粉末X‑射线衍射法对各标准曲线样品进行扫描，绘制标准曲线，得到线性方程。将待测碳酸镧或其制剂与刚玉按一定比例充分混合均匀，制备成供试品，同法测定，通过将供试品中碱式碳酸镧与刚玉特征峰衍射强度的比值代入线性方程中，从而计算出样品中碱式碳酸镧的含量。本发明专利技术的方法可用于分析检测碳酸镧或碳酸镧制剂中的碱式碳酸镧杂质，该方法操作简便、线性范围宽、线性关系良好、精密度好、准确性高、耐用性好、检测灵敏度高。

A method for the determination of basic lanthanum carbonate impurity in lanthanum carbonate or its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种碳酸镧或其制剂中碱式碳酸镧杂质的检定方法
本专利技术属于分析化学领域，具体涉及一种使用粉末X射线衍射法(PXRD)分析检测碱式碳酸镧杂质的方法，更具体地说，涉及一种分析检测碳酸镧或其制剂中的杂质碱式碳酸镧的方法。技术背景高磷血症是慢性肾脏病(CKD)、尤其是终末期肾脏病(ESRD)患者的常见并发症，可见于80％的透析患者。目前高磷血症的治疗措施主要限制磷摄入、充分透析、使用磷结合剂以及必要时采用甲状旁腺切除加自体移植术。传统的磷结合剂主要为含铝、含钙磷结合剂，传统的磷结合剂铝盐会导致抗促红细胞生成素性贫血、铝相关性骨营养不良和中枢神经系统损害等铝蓄积的毒副作用；钙盐增加高钙血症的危险，高钙血症可导致心血管等软组织钙化及低转换性骨病，引起加速的肾功能减退。碳酸镧(Fosrenol)由英国夏尔(shire)公司首家开发的新型非铝、非钙磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。现已经在全世界20多个国家上市销售，包括美国、英国、法国、德国、日本、加拿大、瑞士等国家。2012年2月10日中国批准进口夏尔公司的碳酸镧咀嚼片(商品名：福斯利诺)。镧三价阳离子与磷有很强的亲和力，通过口服进入消化道后，碳酸镧释放出三价镧离子，其与磷结合后形成不溶性的不易被消化道吸收的镧盐，且镧不影响脂溶性维生素的吸收。碳酸镧在胃肠道几无吸收，在体内组织中积聚也很少。碳酸镧是目前治疗肾病中高磷酸盐血症选择性最好的新药。碳酸镧的分子式为La2(CO3)3·XH2O(X代表4～5摩尔)，无水物分子量为457.8。为了用药安全，各国和国际组织现行的新药开发指导原则中均要求研究药物中的潜在降解杂质。碳酸镧在湿热条件下会通过脱羧形成杂质碱式碳酸镧I和碱式碳酸镧II，分子式均为La(CO3)OH，它们与磷的结合是不同的，故疗效也是有差异的。现有的研究药物杂质的技术(包括色谱技术和光谱技术)基本上均要求将药物及其杂质溶于适宜的溶剂中，而碳酸镧及其降解杂质碱式碳酸镧均不溶于除酸之外的各种溶剂，而在酸溶剂中碳酸镧和碱式碳酸镧均会解离成镧离子，无法区分碳酸镧和其杂质碱式碳酸镧。夏尔国际许可有限公司申请的专利(CN101484798)采用粉末X射线衍射法通过Rietveld精修全谱拟合的方法来检定碱式碳酸镧，但采用Rietveld精修的前提条件是各物相的晶体结构参数必须是已知的，而该专利并未公开各物相的晶体结构参数，因此所属领域技术人员无法仅通过该专利来实施该专利技术，该专利申请现已被视为撤回，该专利申请并未真正解决碳酸镧原料或其制剂中碱式碳酸镧杂质的定量分析检测。另外，Rietveld精修比较耗时和繁琐，无法快速简便的检测碳酸镧或其制剂中的碱式碳酸镧杂质含量。除该篇专利申请及其国外的同族专利外，到目前为止，国内外尚无其他公开的用以检测分析碳酸镧原料及其制剂中的碱式碳酸镧杂质的方法。随着碳酸镧及其制剂研究开发工作的日益深入，为了产品最终上市后公众的用药安全，现亟需开发一种简便快速而准确的检测方法用以检测碳酸镧原料及其制剂中的碱式碳酸镧杂质。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服常规技术无法分析检测碳酸镧或其制剂中降解杂质碱式碳酸镧的技术难题，本专利技术提供了一种在固体状态下检测碳酸镧或其制剂中碱式碳酸镧杂质含量的方法。本专利技术提供的技术方案是：采用粉末X射线衍射技术，通过采用内标定量分析方法快速准确而且简便的检测固体状态下的碳酸镧或其制剂中碱式碳酸镧杂质的含量。碳酸镧或其制剂中的碱式碳酸镧杂质的检定方法，包括，但不限定于碱式碳酸镧I和碱式碳酸镧II。本专利技术提供的碳酸镧原料或碳酸镧制剂中碱式碳酸镧含量的检定方法，具体包括如下步骤：a.标准曲线样品的制备：称取碳酸镧或碳酸镧制剂样品细粉适量若干份，分别定量加入不同量的碱式碳酸镧，然后再在各混合物中按与其质量一定比例的加入刚玉，充分混合均匀，制成系列标准曲线样品；b.将步骤a制备的标准曲线样品采用X-射线衍射仪分别进行扫描；c.定量测定：分别读出各标准曲线样品PXRD衍射图谱中碱式碳酸镧和刚玉特征的衍射强度，以碱式碳酸镧与刚玉特征衍射峰衍射强度之比为纵坐标，以样品中碱式碳酸镧与刚玉质量之比为横坐标，绘制出标准曲线，得到线性方程；d.待测样品的制备：将待测碳酸镧或待测碳酸镧制剂充分研细，按一定比例定量加入刚玉，充分混合均匀，制备待测样品；e.将步骤d制备的待测样品采用X-射线衍射仪进行扫描；f.计算出待测样品含量：分别读出样品PXRD衍射图谱中碱式碳酸镧和刚玉特征衍射峰的衍射强度，计算二者的比值，将其代入步骤d获得的线性方程中，从而可以计算出碱式碳酸镧与刚玉质量之比；再根据刚玉质量的质量求出碱式碳酸镧的质量，进而求出待测碳酸镧或待测碳酸镧制剂中的碱式碳酸镧的含量。步骤a中所述的碳酸镧或碳酸镧制剂样品是不含碱式碳酸镧的样品。所述的碱式碳酸镧为碳酸镧原料或碳酸镧制剂的潜在降解杂质，其分子式为La(CO3)OH。所述的碱式碳酸镧选自碱式碳酸镧多晶型中至少一种。所述的碱式碳酸镧选自碱式碳酸镧晶I型，碱式碳酸镧晶II型。所述的步骤a中，称取上述细粉份数至少是5份，可以是5份、6份、7份。所述的步骤a中，称取上述细粉份数优选是6份。所述的步骤a中，称取上述细粉适量若干份，分别定量加入不同量的碱式碳酸镧，使得每种碱式碳酸镧晶型占碳酸镧的重量为0.10％～10.00％的范围内。本专利技术所述的刚玉选自α型Al2O3。当测定碳酸镧原料中的碱式碳酸镧杂质时：所述的步骤a中，称取的细粉为碳酸镧原料时，分别定量加入不同量的碱式碳酸镧，使得每种碱式碳酸镧晶型占碳酸镧的重量为0.10％～3.00％的范围内。标准曲线样品的制备时，加入不同量的碱式碳酸镧I和碱式碳酸镧II至不含碱式碳酸镧的碳酸镧中，碱式碳酸镧占碳酸镧，使混合物中碱式碳酸镧I的质量分数分别为2.7％、1.8％、1.44％、0.9％、0.36％、0.18％，碱式碳酸镧II的质量分数分别为3.0％、2.0％、1.6％、1.0％、0.4％、0.2％。再在该混合物中加入刚玉，所述的碳酸镧原料细粉与碱式碳酸镧I和(或)碱式碳酸镧II混粉与刚玉(α-Al2O3)质量的比值为5～1∶1，优选1.5～2.5∶1，更优选2∶1。优选的碱式碳酸镧I的特征衍射峰2θ为17.6°或24.3°或30.2°处的衍射峰，更优选2θ为17.6°或24.3°处的衍射峰，最优选2θ为17.6°处的衍射峰。优选的碱式碳酸镧II的特征衍射峰2θ为15.7°或20.3°或26.0°或29.8°处的衍射峰，更优选2θ为15.7°或20.3°处的衍射峰，最优选2θ为20.3°处的衍射峰。优选的刚玉的特征衍射峰2θ为25.4°或35.0°或37.6°处的衍射峰，更优选2θ为25.4°或35.0°处的衍射峰，最优选2θ为35.0°处的衍射峰。当测定碳酸镧制剂中的碱式碳酸镧杂质时：所述的步骤a本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碳酸镧原料或碳酸镧制剂中碱式碳酸镧含量的检定方法，包括如下步骤：/na.标准曲线样品的制备：称取碳酸镧原料或碳酸镧制剂样品细粉适量若干份，分别定量加入不同量的碱式碳酸镧，然后再在各混合物中按与其质量一定比例的加入刚玉，充分混合均匀，制成系列标准曲线样品；/nb.将步骤a制备的标准曲线样品采用X-射线衍射仪分别进行扫描；/nc.定量测定：分别读出各标准曲线样品PXRD衍射图谱中碱式碳酸镧和刚玉特征的衍射强度，以碱式碳酸镧与刚玉特征衍射峰衍射强度之比为纵坐标，以样品中碱式碳酸镧与刚玉质量之比为横坐标，绘制出标准曲线，得到线性方程；/nd.待测样品的制备：将待测碳酸镧或待测碳酸镧制剂充分研细，按一定比例定量加入刚玉，充分混合均匀，制备待测样品；/ne.将步骤d制备的待测样品采用X-射线衍射仪进行扫描；/nf.计算出待测样品含量：分别读出样品PXRD衍射图谱中碱式碳酸镧和刚玉特征衍射峰的衍射强度，计算二者的比值，将其代入步骤d获得的线性方程中，从而可以计算出碱式碳酸镧与刚玉质量之比；再根据刚玉质量的质量求出碱式碳酸镧的质量，进而求出待测碳酸镧或待测碳酸镧制剂中的碱式碳酸镧的含量。/n

【技术特征摘要】
1.一种碳酸镧原料或碳酸镧制剂中碱式碳酸镧含量的检定方法，包括如下步骤：
a.标准曲线样品的制备：称取碳酸镧原料或碳酸镧制剂样品细粉适量若干份，分别定量加入不同量的碱式碳酸镧，然后再在各混合物中按与其质量一定比例的加入刚玉，充分混合均匀，制成系列标准曲线样品；
b.将步骤a制备的标准曲线样品采用X-射线衍射仪分别进行扫描；
c.定量测定：分别读出各标准曲线样品PXRD衍射图谱中碱式碳酸镧和刚玉特征的衍射强度，以碱式碳酸镧与刚玉特征衍射峰衍射强度之比为纵坐标，以样品中碱式碳酸镧与刚玉质量之比为横坐标，绘制出标准曲线，得到线性方程；
d.待测样品的制备：将待测碳酸镧或待测碳酸镧制剂充分研细，按一定比例定量加入刚玉，充分混合均匀，制备待测样品；
e.将步骤d制备的待测样品采用X-射线衍射仪进行扫描；
f.计算出待测样品含量：分别读出样品PXRD衍射图谱中碱式碳酸镧和刚玉特征衍射峰的衍射强度，计算二者的比值，将其代入步骤d获得的线性方程中，从而可以计算出碱式碳酸镧与刚玉质量之比；再根据刚玉质量的质量求出碱式碳酸镧的质量，进而求出待测碳酸镧或待测碳酸镧制剂中的碱式碳酸镧的含量。


2.根据权利要求1的检定方法，其特征在于，步骤a中所述的碳酸镧或碳酸镧制剂样品是不含碱式碳酸镧的样品。


3.根据权利要求1的检定方法，其特征在于，所述的碱式碳酸镧为碳酸镧原料或碳酸镧制剂的潜在降解杂质，其分子式为La(CO3)OH。


4.根据权利要求3的检定方法，其特征在于，所述的碱式碳酸镧选自碱式碳酸镧多晶型中至少一种。


5.根据权利要求4的检定方法，其特征在于，所述的碱式碳酸镧选自碱式碳酸镧晶I型，碱式碳酸镧晶II型。


6.根据权利要求1的检定方法，其特征在于，所述的步骤a中，称取上述细粉份数至少是5份。


7.根据权利要求6中任一项的检定方法，其特征在于，所述的步骤a中，称取上述细粉份数是6份。


8.根据权利要求1的检定方法，其特征在于，所述的步骤a中，称取上述细粉适量若干份，分别定量加入不同量的碱式碳酸镧，使得每种碱式碳酸镧晶型占碳酸镧的重量为0.10％～10.00％的范围内。


9.根据权利要求8的检定方法，其特征在于，所述的步骤a中，称取的细粉为碳酸镧原料时，分别定量加入不同量的碱式碳酸镧，使得每种碱式碳酸镧晶型占碳酸镧的重量为0.10％～3.00％的范围内。


10.根据权利要求9的检定方法，其特征在于，所述的步骤a中，每种碱式碳酸镧晶型占碳酸镧的重量如下：
碱式碳酸锎I的质量分数分别为2.7％、1.8％、1.44％、0.9％、0.36％、0.18％，
碱式碳酸镧II的质量分数分别为3.0％、2.0％、1.6％、1.0％、0.4％、0.2％。


11.根据权利要求1的检定方法，其特征在于，所述的步骤a中，称取的细粉为碳酸锎制剂时，分别定量加入不同...

【专利技术属性】
技术研发人员：安明，常珍，况斌，祝江业，张婵娟，杨清燕，
申请(专利权)人：北京华睿鼎信科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11