一种制备烷基二酸单苄酯的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备烷基二酸单苄酯的方法，属于化工技术领域。本发明专利技术提供的方法，通过以烷基二酸为原料，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，与苄溴或苄氯发生酯化反应得到烷基二酸单苄酯。本发明专利技术的方法，选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉，有利于实施。

A method of preparing mono benzyl alkyl diacid

The invention relates to a method for preparing alkyl monobenzyl diacid, belonging to the technical field of chemical industry. The invention provides a method for preparing alkyl acid mono benzyl ester by esterification reaction with benzyl bromide or benzyl chloride in a mixed system of organic solvent and water with alkyl acid as raw material under the action of alkali. The method of the invention has the advantages of good selectivity, convenient operation, high yield and low cost, and is conducive to implementation.

【技术实现步骤摘要】
一种制备烷基二酸单苄酯的方法
本专利技术涉及一种制备烷基二酸单苄酯的方法，属于化工

技术介绍
烷基二酸单苄酯在药物化学和精细化学品中是非常重要的结构单元，如十六烷二酸单苄酯是制备德谷胰岛素的关键中间体，而烷基链的长短变化可以为药物的衍生带来更多的可能性，因此高选择性高收率合成烷基二酸单苄酯具有非常重要的意义。目前烷基二酸单苄酯的合成以烷基二酸进行酯化反应居多，烷基二酸的两个羧酸具有相同的反应活性，因此在反应过程中不可避免得到双酯化产物，去除反应中的双酯化产物不仅增加操作难度还降低了反应收率，现有技术中采用氢氧化钾甲醇溶液和相转移催化剂来制备烷基二酸单苄酯的方法，其操作较为繁琐，且收率也不理想，而其他收率较高的方法存在成本较高难以实施等问题。因此，开发一种选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉的合成烷基二酸单苄酯的方法是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉的制备烷基二酸单苄酯的方法。本专利技术提供的方法，通过以烷基二酸为原料，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，与苄溴或苄氯发生酯化反应得到烷基二酸单苄酯。具体地，一种制备如下式(3)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：如下式(1)所示的烷基二酸与式(2)所示的苄基卤，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，进行酯化反应，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯，其中，n为14-20的整数，X为氯或溴。在一些实施方式中，n为14，15，16，17或18。在一些实施方式中，n为14，15或16。在一些实施方式中，n为14或16。专利技术人通过研究发现，对于如式(3)所示的烷基二酸，随着碳链的增长，其单酯化的难度增加，如当n为2-11的整数时，根据现有技术公开的方法，其单苄酯产物收率相对较高(可达到50％或以上，不同反应条件，收率不同)，但碳链增长后，相同的相对简单的反应条件下，其收率较低，难以获得较多的单酯产物。本专利技术的方法可以以较简单的条件、操作，获得相对较多的单酯产物。上述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、丁酮、甲基异丁酮中的至少一种。在一些实施方式中，有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比可为0.5:1～50.0:1。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比可为1.0:1～40.0:1。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比优选为2.0:1～30.0:1，有利于产物的获得和反应控制。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比优选为5.0:1～25.0:1，有利于产物的获得和反应控制。上述碱可以为有机碱，也可以为无机碱，选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。在一些实施方式中，碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种，有利于反应进行和目标产物的获得。专利技术人经过研究发现，碱的用量对目标产物的获得有重要影响。碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为0.5:1～4:1。在一些实施方式中，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.6:1～3.5:1，有利于反应进行。在一些实施方式中，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.6:1～3.0:1，有利于反应进行和处理。上述反应中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为0.7:1～4.0:1。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比优选为0.8:1～3.0:1。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比更优选为0.8:1～2.5:1，有利于产物的获得和反应控制和处理。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比更优选为1.0:1～2.0:1，有利于产物的获得和反应控制和处理。上述反应中，水的用量过少，则反应不易发生和进行，水过多，会导致杂质增多，不利于目标产物的生成和获得。水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为5:1～800:1。在一些实施方式中，水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为10:1～640:1，有利于反应进行。在一些实施方式中，水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为20:1～480:1，有利于反应进行和处理。在一些实施方式中，水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为50:1～300:1，有利于反应进行和处理。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤为苄基溴，碱为碳酸钠、碳酸钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.7:1～1.1:1，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为1.4:1～2.0:1，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤为苄基氯，碱为碳酸钠、碳酸钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为1.0:1～1.4:1，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为2.0:1～2.7:1，有利于反应进行和目标产物的获得。上述反应中，反应温度可为50～120℃，优选60～110℃，有利于反应进行。上述酯化反应，反应时间可为18小时-45小时。在一些实施方式中，反应时间为20小时-35小时。上述酯化反应，在反应完毕后，可向反应所得混合物中加入酸，调节混合液使水相的pH至1-3，然后将有机层分离，除去溶剂，得到粗品。所得粗品可以经过萃取洗涤，打浆，脱色，和/或结晶等操作以便获得纯度更高的产物。在一些实施方式中，粗品经过二氯甲烷打浆，然后过滤，滤液除去溶剂后的所得物经过异丙醇结晶，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯产物。本专利技术提供的制备烷基二酸单苄酯的方法，其直接一步合成目标化合物，操作简便，选择性好，反应产物单苄酯含量远大于双苄酯含量，收率较高，有利于实施。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。本专利技术所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本专利技术所描述的方法制备而得。本专利技术中，g：克；mL或ml：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时；核磁氢谱采用氘代DMSO(二甲基亚砜)或氘代氯仿。本专利技术中，在反应中，反应完全是指原料剩余量至少低于投料量的10％或5％。本专利技术中，如“式(1)所示化合物”或与其相类似的表述，和如“化合物(1)”或与其类似的表述，没有实质差别，指代同样的化合物，本专利技术中，室温指温度为15℃-30℃。实施例1向反应瓶中加入碳酸钠(424mg,4.0mmol)和水(14.3g,794.4mmol)，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备如下式(3)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：如下式(1)所示的烷基二酸与式(2)所示的苄基卤，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，进行酯化反应，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备如下式(3)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：如下式(1)所示的烷基二酸与式(2)所示的苄基卤，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，进行酯化反应，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯，



其中，n为14-20的整数，X为氯或溴。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、丁酮和甲基异丁酮中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的方法，其中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比为1.0:1～40.0:1。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，碱与...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖金强，丰亚辉，麦健聪，钟镇涛，王仲清，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44