确定胃癌对西妥昔单抗敏感性的系统和方法技术方案

提供了针对经过或拟采用西妥昔单抗治疗的胃癌患者的一组基因表达标记物。还提供了用于评价所述标记物的基因表达水平的方法和组合物(例如，试剂盒)以及使用此类基因表达水平以预测胃癌患者对西妥昔单抗的应答的方法。

The system and method to determine the sensitivity of gastric cancer to cetuximab

A set of gene expression markers for gastric cancer patients treated with cetuximab or to be treated with cetuximab are provided. Methods and compositions (E. G., kits) for evaluating gene expression levels of the markers and methods for using such gene expression levels to predict the response of gastric cancer patients to cetuximab are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】确定胃癌对西妥昔单抗敏感性的系统和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月29日提交的国际申请PCT/CN2017/078549的优先权，其公开的全部内容通过引用并入本申请。专利
本专利技术一般地涉及癌症治疗。
技术介绍
对抗癌疗法的临床应答通常仅限于一部分患者。为了最大限度地提高抗癌疗法的效率，已提出了基于分子生物标记物的个体化化疗。然而，对于能够预测对癌症化疗应答的预测性生物标记物的鉴定仍是一项挑战。胃癌是世界范围内最常见的上皮恶性肿瘤之一。尽管我们对这种疾病的认识在过去十年中有所改善，但是晚期胃癌患者的预后仍较差：局部疾病患者的5年存活率为约60％，而远端转移患者的5年存活率仅为2％。在多种实体瘤(包括肺癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌和胃癌)中已经观察到了表皮生长因子受体(EGFR)的基因扩增和/或蛋白过表达。在一些肿瘤(如非小细胞肺癌和结直肠癌)中，EGFR表达增加与晚期状态和不良预后相关。EGFR基因(也称为ERBB)编码170-kDa的跨膜酪氨酸激酶受体，该受体是EGFR家族成员。EGFR通过与其配体(如表皮生长因子或转化生长因子α)结合而活化，导致其与EGFR家族的另一成员发生同源二聚化或异源二聚化。这种受体活化之后是胞质尾区中特定酪氨酸残基的磷酸化，以刺激调控细胞增殖、迁移、粘附、分化和存活的下游信号通路。西妥昔单抗(Cetuximab)是一种针对EGFR的重组人/小鼠嵌合单克隆抗体。西妥昔单抗已批准用于治疗未激活KRAS突变的表达EGFR的转移性结直肠癌(mCRC)，以及头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，但尚未用于胃癌。一项临床前试验鉴定了在20例来源于其的异种移植瘤具有EGFR扩增和过表达的胃癌患者中有4例(20％)对西妥昔单抗的治疗产生应答(ZhangLH等，AsubsetofgastriccancerswithEGFRamplificationandoverexpressionrespondtocetuximabtherapy,ScientificReports(2013)3:2992)。然而，EGFR作为一种单基因生物标记物可能在至少两种情况下失败：EGFR的表达水平在中等范围内或者EGFR基因携带有害突变。因而，需要鉴定附加的生物标记物作为EGFR表达的补充，从而准确预测胃癌患者对西妥昔单抗的应答。
技术实现思路
在一方面，本公开内容提供了一种在胃癌患者中预测西妥昔单抗敏感性的方法。在一个实施方式中，所述方法包括：测量在来自所述患者的肿瘤样本中的两种或更多种生物标记物的RNA表达水平，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；将所述两种或更多种生物标记物的每种所检测到的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及确定所述患者对西妥昔单抗具有应答的可能性。在某些实施方式中，通过扩增测定、杂交测定、测序测定或阵列测量RNA的表达水平。在一个实施方式中，通过计算设备的处理器执行所述方法的比较步骤。在一个实施方式中，通过计算设备的处理器执行所述方法的确定步骤。在一个实施方式中，确定步骤包括使用机器学习模型。在一个实施方式中，机器学习模型是支持向量机模型。在一个实施方式中，本申请所述的方法还包括推荐向患者施用西妥昔单抗。本申请还提供了一种用于检测两种或更多种生物标记物的RNA表达水平的试剂盒，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物。在一个实施方式中，第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1。本公开内容还提供了一种包含用于检测两种或更多种生物标记物的RNA表达水平的探针的微阵列。在一个实施方式中，所述两种或更多种生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1。在另一方面，本公开内容提供了一种存储有指令的非暂时性计算机可读介质。在一个实施方式中，所述指令在由处理器执行时使所述处理器：检索两种或更多种生物标记物的RNA表达水平，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述水平来自胃癌患者的肿瘤样本，以及其中所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；将所述两种或更多种生物标记物的每种RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及确定所述患者对西妥昔单抗具有应答的可能性。在又一方面，本公开内容提供了一种在胃癌患者中预测西妥昔单抗的敏感性的系统。在一个实施方式中，所述系统包括：体外诊断试剂盒，所述试剂盒包含用于检测两种或更多种生物标记物的RNA表达水平的引物，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述第二生物标记物选自SDC2、P2RY2和MAP6D1；以及存储有指令的非暂时性计算机可读介质。在一个实施方式中，所述指令在由处理器执行时使所述处理器：检索使用所述体外诊断试剂盒检测的所述两种或更多种生物标记物的RNA表达水平，将所述两种或更多种生物标记物的每种RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及确定所述患者对西妥昔单抗具有应答的可能性。附图说明以下附图形成本说明书的一部分并且被包括以进一步说明本公开内容的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个结合本申请中呈现的具体实施方式的详细描述，可以更好地理解本公开内容。图1显示了对西妥昔单抗治疗的应答的基因表达水平分布。图2显示了对每个模型使用交叉验证统计法的平均ROC、灵敏度和特异性。图3显示了基于测试数据集的每个模型的平均准确度和κ值。图4显示了基于测试数据集的每个模型的平均灵敏度和特异性。专利技术详述在对本公开内容更加详细的描述之前，应理解本公开内容不限于所描述的特定实施方式，并且其当然是可以改变的。还应理解本申请中使用的术语仅用于描述特定实施方式，并不旨在限制，因为本公开内容的范围仅由所附的权利要求限定。除非另有定义，本申请中使用的所有科技术语具有的含义与本公开所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。虽然与本申请中所述的方法和材料类似或等价的任何方法和材料也可用于本公开内容的实践或试验，但是现在描述优选的方法和材料。在本说明书中引用的所有出版物和专利都通过引用并入本申请，相当于每篇单独的出版物或专利都特别地和单独地被指出通过引用并入，并且其通过引用并入本申请以公开和描述与所引用的出版物有关的方法和/或材料。所引用的任何出版物均在本申请提交日之前公开，并且不应被解释为承认本申请由于在先公开而没有资格早于这些公开。而且，所提供的公开日可能不同于实际的公开日，其可能需要单独确认。在阅读本公开后，对于本领域技术人员显而易见的是，本申请中所描述和解释的各个实施方式均具有离散的组成和特性，在不脱离本公开范围或主旨的前提下，可以容易地将其与任意其他若干实施方式的特性分离或者组合。任何所述的方法均可以所叙述的事件顺序或者逻辑上可能的任何其他顺序进行。定义提供下述定义以帮助读者理解。除非另有定义，否则本申请中使用的所有术语、符号和其他本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在胃癌患者中预测西妥昔单抗敏感性的方法，所述方法包括步骤：/n测量在来自所述患者的肿瘤样本中的两种或更多种生物标记物的RNA表达水平，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；/n将所述两种或更多种生物标记物的每种所检测到的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及/n确定所述患者对西妥昔单抗具有应答的可能性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 CN PCT/CN2017/0785491.一种在胃癌患者中预测西妥昔单抗敏感性的方法，所述方法包括步骤：
测量在来自所述患者的肿瘤样本中的两种或更多种生物标记物的RNA表达水平，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；
将所述两种或更多种生物标记物的每种所检测到的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及
确定所述患者对西妥昔单抗具有应答的可能性。


2.根据权利要求1所述的方法，其中通过扩增测定、杂交测定、测序测定或阵列测量所述RNA的表达水平。


3.根据权利要求1所述的方法，其中通过计算设备的处理器执行所述比较步骤。


4.根据权利要求1所述的方法，其中通过计算设备的处理器执行所述确定步骤。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述确定步骤包括使用机器学习模型。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述机器学习模型是支持向量机模型。


7.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括推荐向所述患者施用西妥昔单抗。


8.一种试剂盒，所述试剂盒包含用于检测两种或更多种生物标记物的RNA表达水平的引物，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1。


9.一种微阵列，所述微阵列包含用于检测两种或更多种生物标记物的RNA表达水平的探针，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1。


10.一种存储有指令的非暂时性计算机可读介质，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器：
检索两种或更多种生物标记物的RNA表达水平，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中
所述水平来自胃癌患者的肿瘤样本，
所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；
将所述两种或更多种生物标记物的每种RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及
确定所述患者对西妥昔单抗具有应答的可能性。


11.一种在胃癌患者中预测西妥昔单抗的敏感性的系统，所述系统包括
体外诊断试剂盒，所述试剂盒包含用于检测两种或更多种生物标记物的RNA表达水平的引物，所述生物标记物包含EGFR和第二生物标记物，其中所述第二生物标记物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；以及
存储有指令的非暂时性计算机可读介...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛彬臣，郭晟，H·Q·李，
申请(专利权)人：中美冠科生物技术太仓有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32