用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法技术

本发明专利技术尤其涉及可用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸(化合物1)的治疗方法和组合。在一些实施例中，所述方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及选自由以下组成的组的化合物：抗组胺药(苯海拉明)、消胆胺(questran、prevalite)、利福平、阿片类拮抗剂(纳洛酮)、毛果芸香碱(isopto carpine、salagen)、西维美林(evoxac)、钙和/或维生素D补充剂，以及维生素A、D、E和/或K补充剂。其它实施例涉及滴定包装，其使得能够遵守在一段时间内改变药物剂量的方案来治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。

Compounds and methods for the treatment of primary biliary cholangitis

The invention particularly relates to a treatment method and combination of (R) 2 \u2011 (7 \u2011 (4 \u2011 cyclopentyl \u2011 3 \u2011 (trifluoromethyl) benzyloxy) 1,2,3,4 \u2011 Tetrahydrocyclopentadiene and [b] indole \u2011 3 \u2011 YL) acetic acid (compound 1) which can be used for the treatment of primary biliary cholangitis (PBC). In some embodiments, the method also comprises the application of compound 1 or its pharmaceutical salts, solvates or hydrates, and compounds selected from the following groups: antihistamines (diphenhydramine), cholestatic amines (questran, prevalite), rifampicin, opioid antagonists (naloxone), pilocarpine (isopto carpine, salagen), evoxac, calcium and / or vitamin Biotin D supplements, and vitamin A, D, e, and / or K supplements. Other embodiments relate to titration packaging, which enables compliance with a protocol for changing the dosage of a drug over a period of time to treat primary biliary cholangitis (PBC).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
本专利技术尤其涉及可用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的治疗方法和组合。在一些实施例中，所述方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及选自由以下组成的组的化合物：抗组胺药(苯海拉明)、消胆胺(questran、prevalite)、利福平、阿片类拮抗剂(纳洛酮)、毛果芸香碱(isoptocarpine、salagen)、西维美林(evoxac)、钙和/或维生素D补充剂，和维生素A、D、E和/或K补充剂。其它实施例涉及滴定包装，其使得能够遵守在一段时间内改变药物剂量的方案来治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。
技术介绍
鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)受体1-5构成具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体家族。这些受体称为S1P1至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG)受体-1、-5、-3、-6和-8；Chun等人，《药理学评论(PharmacologicalReviews)》，54:265-269，2002)，通过由鞘氨醇-1-磷酸盐(其由鞘氨醇激酶催化的磷酸化产生)结合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受体活化GI而非Gq，而S1P2和S1P3受体活化Gi和Gq两个。S1P3受体而非S1P1受体对细胞内钙增加的激动剂起反应。化合物(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)是有力的(EC50cAMP，0.093nM(人类))和选择性的(EC50β-抑制蛋白，6.10nM(S1P1)，>10,000nM(S1P2)，>10,000nM，(S1P3)，147nM(S1P4)，和24.4nM(S1P5))，口服可用的用于S1P1受体的研究性药物候选物。在临床前研究中，化合物1显示在以下四种不同物种中计算的淋巴细胞降低IC50值：0.101μM(小鼠)、0.051μM(大鼠)、0.058μM(狗)和0.098μM(猴)。值得注意的是，计算的淋巴细胞降低IC50值反映了其中化合物1高度蛋白质结合的总血浆浓度(97.8％人，98.0％大鼠)。化合物1显示在模拟多发性硬化的鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中是有效的。预防性地，化合物1相对于媒剂直至第25天(此时中断给药)预防疾病的发作和严重程度。所有治疗组都继续发展为严重的疾病。还检查了化合物1的治疗性施用。治疗开始于第18天，此时所有动物都患有严重疾病。从第18天至第37天施用化合物1，并且显示相对于媒剂逆转疾病并且是类似于用芬戈莫德(即，在2010年9月被批准用于治疗具有多发性硬化的复发性形式的个体)观察到的功效。类似地，化合物1在胶原诱导的关节炎(CIA)模型中是有效的。雌性路易斯大鼠的预防性口服在每日口服剂量后第17天导致踝直径显著减少，并且与用芬戈莫德或甲氨蝶呤治疗的大鼠中观察到的类似。还观察到CIA大鼠的膝盖和脚踝组织学参数的改善，表明用化合物1治疗抑制淋巴细胞进入关节炎关节遏制了啮齿动物中的CIA。另外细节可以在以下中找到：PCT申请，序列号PCT/US2009/004265(2009年7月22日提交)(国际公开号WO2010/011316)；PCT申请，序列号PCT/US2011/000153，2011年1月27日提交(国际公开号WO2011/094008)；和Buzard:D.J.等人，ACSMed.Chem.Lett.2014,5,1313-1317；均以全文引用的方式并入本文中。S1P是淋巴细胞通过趋化梯度离开淋巴组织并进入血流所需的信号鞘脂。S1P1受体是一种生理介质，其已被证明可调节淋巴组织和血液之间的淋巴细胞再循环。S1P1受体的结合和内化可导致淋巴组织内的淋巴细胞保留，随后减少外周淋巴细胞计数和淋巴细胞募集到炎症部位的可用性。S1P1受体表面表达是S1P梯度介导的淋巴细胞从淋巴组织迁移到循环中所需的(BrinkmannV.，NatRevDrugDiscov2010November；9(11):883-97)。原发性胆汁性胆管炎是一种原因不明的慢性胆汁淤积性肝病。来自门静脉和门静脉周炎症的进行性胆管损伤可导致进行性纤维化和最终的肝硬化。PBC患者的门静脉和门静脉周区域中T淋巴细胞的免疫组织化学染色显示CD4阳性和CD8阳性T细胞(已知T细胞群由S1P1相互作用调节)。除T细胞外，自然杀伤细胞似乎也在PBC中起作用。静息以及活化的NK细胞表达S1P1、S1P4和S1P5受体。据报道，S1P5受体参与NK细胞的趋化性(Jenne等人，2009)。Allende等人证明S1P4在中性粒细胞运输中的作用，因为S1P裂解酶缺陷小鼠(Sgpl1-/-GrS1pr1)在淋巴细胞和中性粒细胞的血液水平和促炎细胞因子的血清浓度方面与单突变Sgpl1-/-小鼠没有显著不同。相反，缺乏S1P裂解酶和S1P4(Sgpl1-/-S1pr4-/-)的小鼠与单突变Sgp11-/-小鼠(Allende等人，2011)相比具有显著更低的血液中性粒细胞计数和血清促炎细胞因子。这些数据表明S1P4受体参与中性粒细胞运输，这可能是相关的，因为有报道表明IL-33在增强PBC进展中中性粒细胞的迁移中的作用(Sun等人，2014)。由于报道的胆管癌(CCA)中S1P2调节之间的联系，避免S1P2相互作用是重要的，S1P2调节可能由胆管细胞上S1P2受体的结合胆汁酸调节驱动(Liu等人2014)。已经显示S1P1而不是S1P2受体的抑制减少大鼠肝细胞中胆汁盐(甘氨鹅脱氧胆酸)诱导的细胞凋亡，表明PBC的潜在治疗益处(Karimian等人，《生物化学与生物物理学报(BiochimBiophysActa.)》2013年12月；1832(12)：1922-9)。此外，据报道S1P1可能参与促进肝纤维化的过程，表明阻断S1P1途径可能有助于减轻肝纤维化(YangL等人，《肝脏病学杂志(JHepatol.)》2013年7月；59(1)：114-23)。因此，S1P1、S1P4和S1P5受体的调节代表了用于治疗PBC的靶分布。然而，据报道，目前市场上或临床开发中的许多S1P调节剂显示出长期施用后肝转氨酶升高的证据。例如，已经观察到GILENYA(芬戈莫德)、西普尼莫德(siponimod)、匹尼西莫德(ponesimod)、GSK2018682和ozanimod的肝酶升高(Gergely等人，《英国药理学杂志(BritishJofPharm)》2012；167:1035-1047；D’Ambrosio等人，《慢性疾病上的治疗发展(TherapeuticAdvancesinChronicDisease)》2016；7(1):18-33；Cohen等人，《ECTRIMS的第32届大会(32ndCongressofECTRIMS)》2016年9月14-17；Xu等人，AmCollegeofClinicalPharm2014；3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的个体中的原发性胆汁性胆管炎(PBC)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上的盐、溶剂化物或水合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170216 US 62/459,916;20170505 US 62/502,129;20171.一种治疗有需要的个体中的原发性胆汁性胆管炎(PBC)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上的盐、溶剂化物或水合物。


2.一种(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上的盐、溶剂化物或水合物在制造用于治疗个体中的原发性胆汁性胆管炎(PBC)的药物中的用途。


3.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的用途，其中所述个体先前用治疗有效量的熊去氧胆酸(UDCA)治疗。


4.根据权利要求1或3所述的方法或根据权利要求1或2所述的用途，其中所述个体目前用治疗有效量的熊去氧胆酸(UDCA)治疗。


5.根据权利要求3或4所述的方法或用途，其中UDCA的所述治疗有效量在至少3个月内基本上是相同的量。


6.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的用途，其中所述个体先前用熊去氧胆酸(UDCA)治疗，并且所述个体对UDCA具有不充分的反应。


7.根据权利要求6所述的方法或用途，其中所述个体对UDCA具有不充分的反应，如通过所述个体的>1.67x正常值上限(ULN)的碱性磷酸盐(ALP)所确定。


8.根据权利要求6所述的方法或用途，其中所述个体在用UDCA治疗6个月后具有不充分的反应。


9.根据权利要求6所述的方法或用途，其中所述个体在用UDCA治疗6个月后具有不充分的反应和>1.67x正常值上限(ULN)的碱性磷酸盐(ALP)。


10.根据权利要求1和3至9中任一项所述的方法；或根据权利要求2至9中任一项所述的用途，其中所述个体具有至少一个选自由以下组成的组的原发性胆汁性胆管炎诊断标准：
抗线粒体抗体(AMA)滴度>1:40；
碱性磷酸盐(ALP)>1.5xULN，持续至少6个月；以及
肝活检结果与PBC一致。


11.根据权利要求1和3至9中任一项所述的方法；或根据权利要求2至9中任一项所述的用途，其中所述个体具有至少两个选自由以下组成的组的原发性胆汁性胆管炎诊断标准：
抗线粒体抗体(AMA)滴度>1:40；
碱性磷酸盐(ALP)>1.5xULN，持续至少6个月；以及
肝活检结果与PBC一致。


12.根据权利要求1和3至9中任一项所述的方法；或根据权利要求2至9中任一项所述的用途，其中所述个体具有至少一个选自由以下组成的组的标准：
ALP>1.67xULN但<10xULN；
ALT和AST<5xULN；
总胆红素<ULN；
国际标准化比率(INR)<1.2xULN；以及
血清肌酐<1.5mg/dL(133μmol/L)。


13.根据权利要求1和3至9中任一项所述的方法；或根据权利要求2至9中任一项所述的用途，其中所述个体具有至少一个选自由以下组成的组的标准：
ALP>1.67xULN但<10xULN；
ALT和AST<5xULN；
总胆红素<ULN；
国际标准化比率(INR)<1.2xULN；
血小板计数>150,000/mm3；
血清白蛋白>3.0g/dL；
血清肌酐<1.5mg/dL(133μmol/L)；
TSH<5.0mU/L，游离T3和T4水平无临床显著变化；以及

(瞬时弹性成像)<10kPa。


14.根据权利要求1和3至13中任一项所述的方法；或根据权利要求2至13中任一项所述的用途，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的组的另外病况：瘙痒、疲劳、骨质疏松、维生素缺乏症、眼睛和/或口腔干燥、门静脉高压症、疼痛、黄疸、黄斑瘤和黄瘤。


15.根据权利要求1和3至14中任一项所述的方法；或根据权利要求2至14中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物口服。


16.根据权利要求1和3至15中任一项所述的方法；或根据权利要求2至15中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配制成适于口服的胶囊或片剂。


17.根据权利要求1和3至16中任一项所述的方法；或根据权利要求2至16中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在量上等同于约1.0mg至约5mg的化合物1。


18.根据权利要求1和3至17中任一项所述的方法；或根据权利要求2至17中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在量上等同于约1mg至约2mg。


19.根据权利要求1和3至18中任一项所述的方法；或根据权利要求2至18中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在量上等同于约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg或约2mg的化合物1。


20.根据权利要求1和3至18中任一项所述的方法；或根据权利要求2至18中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在量上等同于约1mg的化合物1。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·G·拉森，M·R·琼斯，Q·刘，R·J·克里斯托弗，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US