一种L-BPA的制备方法技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及一种L‑BPA的制备方法，包括步骤：式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中，在温度为0～‑80℃条件下反应。该方法使用异丙基氯化镁参与反应，降低了

A preparation method of l-bpa

The invention belongs to the field of medicine, and relates to a preparation method of L \u2011 BPA, which comprises the following steps: the compound shown in formula (I) reacts with borate and isopropylmagnesium chloride in an organic solvent at a temperature of 0 \uff5e \u2011 80 \u2103. This method uses isopropylmagnesium chloride to participate in the reaction and reduces

【技术实现步骤摘要】
一种L-BPA的制备方法
本专利技术属于药物领域，涉及一种用于硼中子捕获治疗的含硼药物L-BPA的制备方法。
技术介绍
硼中子俘获疗法(boronneutroncapturetherapy，BNCT)是一种新型的放疗方法，它是将含10B药物通过口服或注射方法引入体内，并使之选择性地聚集在癌细胞中，然后用中子照射病变部位，使10B发生10B(n，α)7Li核反应，利用由此产生的α粒子和7Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。经过几十年的探索、研究和临床实验，硼中子俘获治疗(BNCT)被认为是一种比较有效的治疗肿瘤的方法，与现行的外科手术、放疗化疗、免疫治疗、基因治疗癌症的方法相比，具有定位准确、疗效显著的特点。4-(10B)二羟基硼基-L型苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine，L-10BPA)为目前已知能利用硼中子捕捉疗法(boronneutroncapturetherapy，BNCT)治疗癌症的重要硼化物。自然界中存在的硼元素包含约19.9％的10硼(10B)以及约80.1％的11硼(11B)，然而，BNCT中需要富集10硼的硼化物。因此，许多研究者仍积极发展能适用于合成L-BPA的方法，尤其是适用于合成富含10硼的L-BPA的方法。富含10硼的L-BPA的合成方法已有许多文献报道，但现有技术都存在成本较高，不节能等缺陷。因此需要寻找一种成本低的合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备成本低的L-BPA的制备方法。尤其，本申请的L-BPA的制备方法使用的硼酯由硼酸反应获得，且含10硼的硼酸价格昂贵，本申请制备方法中所使用的硼酯相比现有技术所使用的硼酯量少，大大节约了成本，更利于产业化应用。本专利技术的制备方法得到的L-BPA具备成本低、纯度高等优点。一方面，本专利技术提供一种L-BPA的制备方法，包括如下步骤：式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中反应得到式(II)所示的化合物；式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA：其中，Hal为I或Br；R1为氨基保护基。在一些实施方案中，所述反应的温度为-0～-80℃。在一些实施方案中，所述硼酸酯为硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯或硼酸三叔丁酯。在一些实施方案中，所述有机溶剂为非质子性溶剂。在一些实施方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或其组合。在一些实施方案中，所述硼酸酯和式(I)化合物的当量比≥1.2:1。在一些实施方案中，所述异丙基氯化镁和式(I)化合物的当量比≥4:1。在一些实施方案中，所述异丙基氯化镁、硼酸酯和式(I)化合物的当量比为6:1.5:1。在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，本专利技术所述的L-BPA的制备方法包括如下步骤：式(I-1)所示的化合物与硼酸三正丁酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中，在温度为-20～-40℃条件下反应，得到式(II-1)所示的化合物；式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA：其中，有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。本专利技术的详细说明书定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。术语“氨基保护基”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括但不限于)，等等。优选地，本专利技术的氨基保护基为本专利技术L-BPA中间体的制备方法中所使用的有机溶剂为分析纯溶剂，优选的使用含水<0.5％的分析纯有机溶剂，更优选的所使用的分析纯有机溶剂经过无水处理。术语“非质子性溶剂”指在反应体系中不能给出质子的溶剂，包括但不限于醚、烷烃、卤代烃或其他非质子溶剂，如甲苯、丙酮，等。其中，所述的醚包括但不限于甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、二乙氧基甲烷、二丁醚，等；所述的烷烃包括但不限于己烷、庚烷、环己烷、戊烷，等。优选的，本专利技术所述的“非质子性溶剂”为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯，或其组合。更优选的，本专利技术所述的“非质子性溶剂”为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。术语“硼酸酯”指是指硼酸与醇之间的酯，并包含-B-O-C-结构，且“硼酸酯”包括所有硼同位素富集的硼酸酯化合物，即包括含B10的硼酸酯和B11的硼酸酯，或其组合。在一些实施例中，术语“硼酸酯”为硼酸三烷酯，该硼酸三烷酯包括但不限于：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三正丁酯，等。在一些实施例中，术语“硼酸酯”为硼酸三正丁酯。在一些实施例中，术语“硼酸酯”为含B10的硼酸三烷酯，即10硼酸三烷酯，具有≥95％的10B纯度。该10硼酸三烷酯包括但不限于：10硼酸三甲酯、10硼酸三乙酯、10硼酸三异丙酯、10硼酸三正丙酯、10硼酸三叔丁酯、10硼酸三正丁酯，等。在优选的实施例中，该10硼酸三烷酯为10硼酸三正丁酯。术语“反应温度为0～-80℃”指反应温度大约为0℃至-80℃之间的一个温度范围，未作任何说明的情况下，其中“大约”指偏离具体温度±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃、±0.5℃、±0.4℃、±0.3℃、±0.2℃、±0.1℃、±0.05℃、±0.01℃均属于本专利技术的范围；例如反应温度为5℃～-85℃，或反应温度为0℃～-85℃，或反应温度为-3℃～-75℃，或反应温度为-2℃～-80℃均属于本专利技术“反应温度为0～-80℃”的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种L-BPA的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中反应得到式(II)所示的化合物；式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA：/n

【技术特征摘要】
20180517 CN 20181047248671.一种L-BPA的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中反应得到式(II)所示的化合物；式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA：



其中，Hal为I或Br；
R1为氨基保护基。


2.权利要求1所述的L-BPA的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0～-80℃。


3.权利要求1所述的L-BPA的制备方法，其特征在于，所述硼酸酯为硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯或硼酸三叔丁酯。


4.权利要求1所述的L-BPA的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为非质子性溶剂。


5.权利要求1所述的L-BPA的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢洪明，胡柏林，林兴龙，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44