确定癌症对卡仑尼替星敏感性的系统和方法技术方案

在本公开内容中所述的发明专利技术涉及针对经过或拟采用卡仑尼替星治疗的癌症患者的一组基因表达标记物。本公开内容提供了用于评价标记物基因表达水平的方法和组合物(例如，试剂盒)以及使用此类基因表达水平以预测癌症患者对卡仑尼替星应答的方法。可以将此信息用于确定癌症患者的预后和治疗选择。

Systems and methods for determining the sensitivity of cancer to karenitirin

The invention in the present disclosure relates to a set of gene expression markers for cancer patients who have been or are to be treated with karenitir. The present disclosure provides methods and compositions (e.g., kits) for evaluating gene expression levels of markers and methods for using such gene expression levels to predict the response of cancer patients to karenitidine. This information can be used to determine the prognosis and treatment options of cancer patients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】确定癌症对卡仑尼替星敏感性的系统和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月29日提交的国际申请PCT/CN2017/078548的优先权，其公开的全部内容通过引用并入本申请。专利
本专利技术一般地涉及癌症治疗。
技术介绍
对抗癌疗法的临床应答通常仅限于一部分患者。为了最大限度地提高抗癌疗法的效率，已提出了基于分子生物标记物的个体化化疗。然而，对于能够预测对癌症化疗应答的预测性生物标记物的鉴定仍是一项挑战。拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)是通过在正常细胞周期中催化DNA链的磷酸二酯骨架的断裂和重新连接来控制DNA结构变化的酶。人DNA拓扑异构酶I(Top1)是在复制和转录过程中松弛DNA超螺旋的必需酶。Top1-DNA中间体，称为裂解复合物，在正常情况下是短暂存在的并且处于低水平。然而，用Top1抑制剂治疗会使可裂解复合物稳定，防止DNA再连接并诱导致死的DNA链断裂。近年来，拓扑异构酶已成为癌症化疗的流行靶标。已提出拓扑异构酶抑制剂阻断细胞周期的连接步骤，产生损害基因组完整性的单链和双链断裂，导致细胞凋亡和细胞死亡。喜树碱(一种Top1抑制剂)及其衍生物是最近引入临床实践的最有效的抗癌剂。喜树碱衍生物拓扑替康(GlaxoSmithKline)被美国FDA批准用于治疗卵巢癌和肺癌。另一种喜树碱衍生物伊立替康(CPT11)被批准用于治疗结肠癌。卡仑尼替星(karenitecin)，也称为科西特康(Cositecan)，是与喜树碱有关的合成含硅剂。由于其具有亲脂性，与水溶性喜树碱相比，卡仑尼替星表现出增强的组织渗透性和生物利用度。卡仑尼替星目前正在进行针对晚期卵巢癌患者的国际III期临床试验。与目前市售的喜树碱药物相比，卡仑尼替星的潜力在于副作用减少，疗效改善，对耐药性机制的敏感性较低以及安全性改善。根据之前的研究，卡仑尼替星的严重腹泻发生率低于市售喜树碱药物伊立替康(Pfizer)引起的严重腹泻发生率，且贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率和严重程度低于市售喜树碱药物拓扑替康引起的相应副作用的发生率和严重程度。另一方面，先前的临床试验已经证明卡仑尼替星在广泛预处理的卵巢癌中的应答率低(KavanaghJJ等人，IntJGynecolCancer(2008)18(3):460-4)。因此，需要能够预测对卡仑尼替星应答的生物标记物。
技术实现思路
在一个方面中，本公开内容提供了一种用于在癌症患者中预测卡仑尼替星敏感性的方法。在一个实施方式中，所述方法包括：测量在来自所述患者的肿瘤样本中一组生物标记物的RNA表达水平，其中所述一组生物标记物包含至少6种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1；将所述一组生物标记物的每种所检测到的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及确定所述患者对卡仑尼替星具有应答的可能性。在一个实施方式中，所述一组生物标记物包括MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5和RBL1。在一个实施方式中，所述一组生物标记物包括MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239和ZNF16。在一个实施方式中，所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC和KLK10。在一个实施方式中，所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1。在某些实施方式中，本申请所述的癌症是胃癌、肺癌或卵巢癌。在某些实施方式中，通过扩增测定、杂交测定、测序测定或阵列测量所述RNA的表达水平。在一个实施方式中，通过计算设备的处理器执行所述方法的比较步骤。在一个实施方式中，通过计算设备的处理器执行所述方法的确定步骤。在一个实施方式中，所述确定步骤包括使用机器学习模型。在一个实施方式中，所述机器学习模型是梯度推进机模型。在一个实施方式中，本申请所述的方法还包括推荐向所述患者施用卡仑尼替星。本申请还提供了一种用于检测一组生物标记物的RNA表达水平的试剂盒。在一个实施方式中，所述一组生物标记物包括至少6种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1。本公开内容还提供了一种包括用于检测一组生物标记物的RNA表达水平的探针的微阵列。在一个实施方式中，所述一组生物标记物包含至少6种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1。在另一个方面中，本公开内容提供了一种存储有指令的非暂时性计算机可读介质。在一个实施方式中，所述指令在由处理器执行时使所述处理器：检索一组生物标记物的RNA表达水平，所述一组生物标记物包含至少12种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1，其中所述水平来自癌症患者的肿瘤样本；将所述一组生物标记物的每种的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及确定所述患者对卡仑尼替星具有应答的可能性。在又一个方面中，本公开内容提供了一种在癌症患者中预测卡仑尼替星的敏感性的系统。在一个实施方式中，所述系统包括：体外诊断试剂盒，所述试剂盒包含用于检测一组生物标记物的RNA表达水平的引物，所述一组生物标记物包含至少6种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1；以及存储有指令的非暂时性计算机可读介质。在一个实施方式中，所述指令在由处理器执行时使所述处理器：检索使用所述体外诊断试剂盒检测的所述一组生物标记物的RNA表达水平，将所述一组生物标记物的每种的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较，以及确定所述患者对卡仑尼替星具有应答的可能性。附图说明以下附图形成本说明书的一部分并且被包括以进一步说明本公开内容的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个结合本申请中呈现的具体实施方式的详细描述，可以更好地理解本公开内容。图1显示了对卡仑尼替星治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在癌症患者中预测对卡仑尼替星应答的方法，所述方法包括：/n测量在来自所述患者的肿瘤样本中的一组生物标记物的RNA表达水平，其中所述一组生物标记物包含至少6种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1；/n将所述一组生物标记物的每种所检测到的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及/n确定所述患者对卡仑尼替星具有应答的可能性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 CN PCT/CN2017/0785481.一种用于在癌症患者中预测对卡仑尼替星应答的方法，所述方法包括：
测量在来自所述患者的肿瘤样本中的一组生物标记物的RNA表达水平，其中所述一组生物标记物包含至少6种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1；
将所述一组生物标记物的每种所检测到的RNA表达水平与相应的预定参比水平进行比较；以及
确定所述患者对卡仑尼替星具有应答的可能性。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5和RBL1。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239和ZNF16。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC和KLK10。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是胃癌、肺癌或卵巢癌。


7.根据权利要求1所述的方法，其中通过扩增测定、杂交测定、测序测定或阵列测量所述RNA的表达水平。


8.根据权利要求1所述的方法，其中通过计算设备的处理器执行所述比较步骤。


9.根据权利要求1所述的方法，其中通过计算设备的处理器执行所述确定步骤。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述确定步骤包括使用机器学习模型。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述机器学习模型是梯度推进机模型。


12.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括推荐向所述患者施用卡仑尼替星。


13.一种试剂盒，所述试剂盒包含用于检测一组生物标记物的RNA表达水平的引物，其中所述一组生物标记物包含至少6种基因，所述基因选自下组：MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC、KLK10、DCP1B、FGF18、MIR4720和UGT1A1。


14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5和RBL1。


15.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5和RBL1。


16.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述一组生物标记物包含MICB、RNASEL、TNNT2、BRCA2、P2RX5、RBL1、ZNF239、ZNF16、CORO2A、NEB、GLDC和KLK10。


17.一种微阵列，所述微阵列包含用于检测一组生物标记物的RNA表达水平的探针，其中所述一组生物标记物包...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛彬臣，D·陈，郭晟，H·Q·李，
申请(专利权)人：中美冠科生物技术太仓有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32