邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及其制备方法技术

技术编号:22590337 阅读:63 留言:0更新日期:2019-11-20 08:55
提供了一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)的方法,所述HPMCP在溶解于溶剂中时表现出优异的溶解性,同时抑制不溶物质的形成。更具体地,提供了一种制备HPMCP的方法,包括:在乙酸钠的存在下,在75~100℃的温度,用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素,以获得反应产物溶液的酯化步骤;将反应产物溶液冷却至70℃或更低的冷却步骤;以及将冷却的反应产物溶液与0~40℃的水混合以获得沉淀的HPMCP悬浮液的沉淀步骤。

Hydroxypropylmethylcellulose phthalate and its preparation

A method for preparing hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) is provided. The HPMCP has excellent solubility when dissolved in a solvent, while inhibiting the formation of insoluble substances. More specifically, a method for preparing HPMCP is provided, which comprises the following steps: esterification of hydroxypropylmethylcellulose dissolved in glacial acetic acid with phthalic anhydride in the presence of sodium acetate at a temperature of 75-100 \u2103, to obtain the esterification step of the reaction product solution; cooling the reaction product solution to 70 \u2103 or lower; and cooling the cooled reaction product solution with water at a temperature of 0-40 \u2103 The precipitation step of mixing to obtain a precipitated HPMCP suspension.

【技术实现步骤摘要】
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及其制备方法
本专利技术涉及邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及制备所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法。
技术介绍
广泛已知作为肠溶性聚合物之一的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(hypromellosephthalate)是具有纤维素骨架的聚合物,其中引入了三个取代基。这三个取代基是甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH),各自形成醚结构的一部分;和羧基苯甲酰基(-COC6H4COOH),形成酯结构的一部分。这种肠溶性聚合物邻苯二甲酸羟丙甲纤维素,也称为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素,以下简称“HPMCP”,被广泛用作肠溶衣试剂。肠溶衣制剂是广泛使用的重要制剂之一,例如用于酸不稳定药物的给药或用于保护胃粘膜。通常,肠溶衣制剂通常通过将肠溶聚合物溶解在有机溶剂中,并将所得溶液喷洒在药物表面形成肠溶膜来制备。考虑到与使用有机溶剂相关的问题,例如环境保护和安全,已经开发了所谓的水性肠溶衣方法,其中肠溶聚合物被精细粉碎并用作其水分散体(JPH07-109219A)。除了包衣应用和药物控释应用之外,HPMCP还用于多种应用,例如通过热熔挤出或喷雾干燥制备含有水不溶性药物的固体分散体的应用。其中,热熔挤出一直备受关注。这是因为热熔挤出可以避免使用溶剂,因此它适用于水不稳定的药物,并且不需要回收溶剂,从而减少了安全性和环境问题,节省了溶剂回收步骤所需的能量,并且提高了操作者的安全性。HPMCP具有在碱性水溶液和有机溶剂中的优异溶解性。然而,HPMCP具有对水分稳定性差的不利性质,导致在使用或储存过程中水解产生邻苯二甲酸。JPS49-034582A描述了通过对合成的HPMCP进行部分水解可以获得具有改善的防潮稳定性的HPMCP。
技术实现思路
然而,从生产率和经济性的角度来看,考虑到水解损失的量,使用邻苯二甲酸酐的量大于获得最终产物取代度所需的量,从而获得具有改进稳定性的HPMCP并不是理想的。此外,当水解发生时,羧基苯甲酰基被从HPMCP中除去,由于取代度降低,导致在溶剂中的溶解度降低。典型地,过滤在包衣之前进行,以便仅从HPMCP或从药物和HPMCP都溶解在其中的组合物中去除不溶物质。然而,大量不溶物质可能导致过滤器堵塞,从而损害可操作性。即使在不使用过滤器的情况下,包衣中使用的喷嘴也存在堵塞的风险。此外,羧基苯甲酰氧基取代度的降低会降低包衣膜的量,从而可能无法获得所需的耐酸性。因此,需要进一步提高常规HPMCP的溶解度。本专利技术是在这些情况下进行的,本专利技术的目的是提供在溶剂中表现出优异溶解性、同时抑制不溶物质产生的HPMCP并提供制备所述HPMCP的方法。作为为实现这些目的而深入研究的结果,专利技术人发现通过冷却在制备HPMCP的反应中获得的反应产物溶液可以抑制水解速率,并且完成了本专利技术。在本专利技术的一个方面,提供了一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法,包括在乙酸钠的存在下,在75~100℃的温度,用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素以获得反应产物溶液的酯化步骤;将反应产物溶液冷却至70℃或更低的冷却步骤;以及将冷却的反应产物溶液与0~40℃的水混合以获得沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素悬浮液的沉淀步骤。根据本专利技术,可以抑制通过HPMCP水解除去羧基苯甲酰基,从而提高HPMCP在溶剂中的溶解度,并且可以抑制不溶物质的产生。因此,由于从HPMCP去除了不溶物质,可以减少过滤器的堵塞。具体实施方式制备HPMCP的方法将在下面描述。原料羟丙甲纤维素,也称为羟丙基甲基纤维素,以下简称为“HPMC”,可以通过本领域已知的方法制备,例如,将片型或屑型或粉型的浆粕与碱如氢氧化钠或氢氧化钾接触,形成碱纤维素,然后使碱纤维素与醚化剂如氯甲烷和环氧丙烷反应。用作碱的碱金属氢氧化物溶液没有特别限制,只要获得碱性纤维素即可。从经济角度来看,氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液是优选的。从碱纤维素的稳定组合物和确保纤维素醚的光学透明度的角度来看,碱金属氢氧化物溶液的浓度优选为23~60质量%,更优选35~55质量%。所制备的碱性纤维素以常规方式与醚化剂如氯甲烷和环氧丙烷进行醚化反应,得到HPMC。由此获得的HPMC的甲氧基取代度(DS)优选为0.73~2.83,更优选为1.25~2.37。HPMC的羟丙氧基的摩尔取代度(MS)优选为0.10~1.90,更优选为0.12~0.95。甲氧基的取代度(DS)和羟丙氧基的摩尔取代度(MS)可以根据日本药典第17版中描述的对于羟丙甲纤维素的“测定”确定的值计算。根据日本药典第17版中描述的“通过毛细管粘度计测量的粘度方法I”确定的,2质量%HPMC水溶液在20℃的粘度优选为2.2~18.0mPa·s,更优选为5.0~16.5mPa·s。由此制备的羟丙甲纤维素(HPMC)或可商购的HPMC可用于通过酯化步骤、冷却步骤、沉淀步骤、任选的洗涤步骤、任选的排出步骤和任选的干燥步骤来制备HPMCP。在酯化步骤中,HPMC在催化剂存在下与作为酯化剂的邻苯二甲酸酐反应,得到反应产物溶液。酯化步骤中使用的溶剂优选能够溶解所有HPMC、酯化剂和催化剂的溶剂。溶剂的例子包括冰醋酸而不是水。从反应速率的角度来看,基于质量比,溶剂的量可以优选为HPMC量的1.0~3.0倍,更优选1.2~2.0倍,并且还更优选1.5~1.8倍。从稳定性和经济性的角度来看,酯化步骤中使用的催化剂优选为碱金属氯酸盐如氯酸钠,或碱金属羧酸盐如乙酸钠。从漂白和解聚程度的角度来看,基于质量比,氯酸钠的量可以优选为起始HPMC量的0.004~0.060倍,更优选0.01~0.03倍。从组合物和产率的角度来看,基于摩尔比,乙酸钠的量可以优选为起始HPMC量的0.1~1.6倍,更优选0.6~1.1倍。从组合物和产率的角度来看,基于摩尔比,作为酯化剂的邻苯二甲酸酐的量可以优选是起始HPMC量的0.4~1.8倍,更优选0.6~1.2倍。在酯化步骤中,可以使用适于捏合高粘度流体以形成均匀混合物的双轴混合器。混合器的实例包括以捏合机或内部混合器的名称商购的混合器。从反应速度或粘度的角度来看,酯化步骤中的反应温度优选为75~100℃,更优选80~95℃。酯化步骤中的反应时间优选为2~8小时,更优选为3~6小时。酯化后,冷却所得的反应产物溶液,以降低HPMCP的水解速率。冷却优选在用于酯化的双轴混合器内通过冷却混合器的夹套来进行。在冷却步骤中,从HPMCP的水解速率的角度来看,反应产物溶液的温度降低至70℃或更低,更优选65℃或更低,还更优选60℃或更低。从转移反应产物溶液期间的粘度的角度来看,反应产物溶液的温度的下限是,但不特别限于,优选40℃或更高。在冷却反应产物溶液后,从处理未反应的邻苯二甲酸酐和调节粘度的角度来看,可任选地将0~40℃,更优选0~30℃的水加入到反应产物溶液中。加入的水量在不引起HPMCP沉淀的范围内,优选为起始HPMC量的0.7~2.3倍(质量比),更优选1.3~2.3倍(质量比),还更优本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法,包括:/n在乙酸钠的存在下,在75~100℃的温度,用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素以获得反应产物溶液的酯化步骤;/n将反应产物溶液冷却至70℃或更低温度的冷却步骤;以及/n将冷却的反应产物溶液与0~40℃的水混合以获得沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素悬浮液的沉淀步骤。/n

【技术特征摘要】
20180511 JP 2018-0921161.一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法,包括:
在乙酸钠的存在下,在75~100℃的温度,用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素以获得反应产物溶液的酯化步骤;
将反应产物溶液冷却至70℃或更低温度的冷却步骤;以及
将冷却的反应产物溶液与0~40℃的水混合以获得沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素悬浮液的沉淀步骤。


2.根据权利要求1所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员:松原纯一吉田光弘
申请(专利权)人:信越化学工业株式会社
类型:发明
国别省市:日本;JP

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