主族金属配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，所述主族金属配合物由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子。该主族金属配合物的制备简单便利，得到的主族金属配合物对多种癌细胞系均表现出了高细胞毒性，并且对杀伤效果具有选择性。将本发明专利技术提供的主族金属配合物制备为药物组合物或药物制剂后可以用于肿瘤治疗。该主族金属配合物还具有荧光性能，可以用于荧光标记。

Main group metal complexes and their preparation and Application

The invention provides a main group metal complex, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, noncovalent bond complex or precursor drug thereof, the main group metal complex is composed of a Schiff base type planar four tooth ligand and a p-area main group metal ion. The main group metal complex is simple and convenient to prepare. The obtained main group metal complex has high cytotoxicity to a variety of cancer cell lines, and has selective killing effect. The main group metal complex provided by the invention can be used for tumor treatment after being prepared as a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation. The main group metal complexes also have fluorescence properties and can be used for fluorescent labeling.

【技术实现步骤摘要】
主族金属配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一系列具有癌细胞杀伤效果的主族金属配合物及其制备方法和治疗癌症的用途。
技术介绍
金属配合物类小分子抗癌药物是一类重要的癌症化疗药，在这一领域中现有研究多集中在以铂、钌、金等为主的过渡金属配合物上，对主族金属配合物的抗癌研究则相对较少。不少研究表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物具有药用活性和抗癌活性(Seng,H-L.andE.R.T.Tiekink；Main-GroupMedicinalChemistryIncludingLiandBi.ComprehensiveInorganicChemistryII,Vol3.Oxford:Elsevier；2013,951-974)。近年来被报道的具有细胞杀伤能力的主族金属配合物包括缩氨基硫脲的铟、锡的配合物(Galvan-Hidalgo,J.M.；etal.J.Organometal.Chem.2017,848,332-343)、镓的三麦芽酚和三-8-羟基喹啉配合物(Gogna,R.；Madan,E.；Keppler,B.；Pati,U.；Br.J.Pharmacol.,2012,166,617)、以及有机锗黄杨素配合物等(YangF.,etal.；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5544)。除此之外，镓咔咯配合物也被报道有着明显高于配体的光动力治疗活性(M.Pribisko,J.Palmer,R.H.Grubbs,H.B.Gray,J.Termini,P.Lim；PNAS,2016,113(16),E2258)。现有主族金属配合物的抗癌能力研究大多停留在体外实验阶段。与以顺铂为代表的过渡金属配合物相比，在作为抗癌药物的应用上有着治疗方式受限或是起效时间长、毒性低的缺点，但这些工作也展示了主族金属配合物作为抗癌药物应用的可能性。越来越多的证据表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物中，主族金属元素、主族金属元素键合的配合物的种类和结构都会影响主族金属配合物的药用活性和抗癌活性。选择适当的主族金属元素和适当结构的配合物对于提高主族金属配合物的药用活性和抗癌活性则非常有意义。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术人进行了锐意研究，结果发现：水杨醛或取代水杨醛、二胺前体以及主族金属反应后可以得到具有抗肿瘤作用的主族金属配合物；该主族金属配合物还具有荧光性能，因而还可以作为光标记物使用，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的在于提供以下方面：第一方面，本专利技术提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成，其中，M表示p区主族金属；X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C1-12烷基或C2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；Y为氢、C1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C1-12烷氧基或取代氨基；Z为氢、C1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-12烷基取代氨基或卤素取代C1-12烷基；或者，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环。第二方面，本专利技术提供了一种上述主族金属配合物的制备方法，将式V所示水杨醛或取代水杨醛、式VI所示二胺前体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，即得：其中，式Ⅳ可以按照以下反应方程式进行，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子：第三方面，本专利技术提供了一种使用上述主族金属配合物为活性成分的药物组合物，包括药学可接受的辅料。第四方面，本专利技术提供了一种上述主族金属配合物的药物制剂，所述制剂包括经胃肠道给药制剂和注射给药制剂，经胃肠道给药制剂包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服乳剂、栓剂和颗粒剂；注射给药制剂包括注射溶液、注射乳剂、注射缓释溶液剂、注射混悬剂。第五方面，本专利技术提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，药物组合物或制剂在制备抗癌药物中的应用；所述应用为制备治疗包括乳腺癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、鼻癌、白血病、乳腺导管癌、胆囊癌、睾丸癌、贲门癌和甲状腺癌的药物中的应用；药物的剂量水平为0.01～200mg/kg体重每天，或者每个病人每天0.5～14g。第六方面，本专利技术提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体物质，在光标记中的用途；特别在荧光标记中的用途；优选在荧光成像探针、靶向制剂、材料、有机发光二极管、染料敏化太阳能电池中的应用。特别的，本专利技术提供了一种主族金属配合物，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成，其结构如下式所示：(1)、其中，M代表p区主族金属；X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的临位取代基；Y为氢或烷基；R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基，其中相邻的两个取代基R1与R2、R2与R3和/或R3与R4可以成环；L代表一个或多个轴向单齿配体，为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子；Z为氢或烷基。M为铝、镓、铟、铊、锗、锡或铅。所述X代表苯、取代苯或吡啶环，或者主链为C1-C3的脂肪链或是取代脂肪链。所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种或多种；所述烷基为C1～C12烷基；所述取代氨基为C1～C12烷基取代氨基；所述烷氧基为C1～C8烷氧基；所述卤素取代烷基为一个或多个卤素取代的C1～C12烷基；所述烷硫基为C1～C8烷基取代巯基；所述氧配位小分子选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和水中的一种或多种；所述氮配位小分子选自吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺和乙醇胺中的一种或多种。R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环，联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基或1,4-二丁基。(2)、所述主族金属配合物是下列配合物之一：(3)、所述主族金属配合物的制备方法，其反应式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，/n

【技术特征摘要】
20180511 CN 20181044619991.一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，



所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成。


2.根据权利要求1所述的主族金属配合物，其特征在于，
其中，M表示p区主族金属；
X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C1-12烷基或C2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；
Y为氢、C1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C1-12烷氧基或取代氨基；
Z为氢、C1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；
R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-12烷基取代氨基或卤素取代C1-12烷基；
或者，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环。


3.根据权利要求1或2所述的主族金属配合物，其特征在于，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊、锗或锡中的一种；优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊或锗中的一种，最好式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟或锗中的一种；
所述X两侧的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的邻位取代基；优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH(CN)-CH2-、-CH2(Cl)-CH(CN)-、-CH2(OH)-CH(CN)-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH2(OH)-CH2-、-CH＝CH-、-CO-CH(CN)-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(Cl)-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-CH＝CH-、-CH＝C(NH3)-或-CO-CH2-，或者作为取代或未取代的苯、萘、蒽、菲、吡啶、咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、苯并吡咯或苯并呋喃的邻二取代基团；X为环状基团时通过相邻的两个环状骨架原子与对配体的亚氨基连接；
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的Y为氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
优选所述Y为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素取代C1-3烷基或卤素取代C1-3烷氧基；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-C1-6炔烷基)氨基、N,N-二芳基氨基、N-(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊龙，尹昊琰，宁莹莹，王炳武，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11