一种前列腺素D2受体抑制剂化合物的简便制备方法技术

本发明专利技术提供一种前列腺素D2受体抑制剂化合物的简便制备方法。以4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基苄胺(Ⅱ)和3‑乙酰基戊二酸二酯(Ⅲ)为原料，经缩合、环化，然后与2‑卤代丙烯醛发生加成反应、与氨发生吡啶环化反应，最后经水解、盐酸酸化即得。本发明专利技术方法操作简便，反应条件温和，三废少，绿色环保；原料廉价易得，成本低；反应选择性高，副产物少，纯化简单，收率和纯度高，利于前列腺素D2受体抑制剂化合物Fevipiprant的工业化生产。

A simple method for the preparation of prostaglandin D2 receptor inhibitor

The invention provides a simple preparation method of prostaglandin D2 receptor inhibitor compound. 4 \u2011 methanesulfonyl \u2011 2 \u2011 trifluoromethylbenzylamine (\u2161) and 3 \u2011 acetylglutarate (\u2162) were used as raw materials. After condensation and cyclization, they reacted with 2 \u2011 haloacrolein and pyridine with ammonia. Finally, they were hydrolyzed and acidified with hydrochloric acid. The method has the advantages of simple operation, mild reaction conditions, less three wastes and green environmental protection, cheap raw materials and low cost, high reaction selectivity, less by-products, simple purification, high yield and purity, and is conducive to the industrial production of prostaglandin D2 receptor inhibitor compound fevipiprant.

【技术实现步骤摘要】
一种前列腺素D2受体抑制剂化合物的简便制备方法
本专利技术涉及一种前列腺素D2受体抑制剂化合物Fevipiprant的简便制备方法，属于医药化学

技术介绍
Fevipiprant(Ⅰ)，CAS号为[872365-14-5]，化学名称为[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基)甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸，是由诺华公司开发的一种前列腺素D2受体(DP2/CRTh2)抑制剂，主要用于治疗哮喘。根据临床Ⅰ试验证明，该候选分子具有较为优秀的安全性及容忍度，极具临床开发潜力价值，目前在美国进行Ⅲ期临床，是一种非常有市场前景的治疗轻度至中度持续性哮喘，中度至重度特应性皮炎和过敏性鼻炎候选药物。Fevipiprant的化学结构式如下所示：目前现有技术中已有关于Fevipiprant合成方法的报道。如，专利文献WO2005123731以4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛为原料，经过还原、溴代得到4-甲磺酰基-2-三氟甲基溴苄，然后和2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯缩合、水解、酸化得到目标化合物，相应的合成路线参见合成路线1。但是上述合成路线1中，2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯价格较高，不易获得；反应选择性低，需要繁琐的纯化；同时在缩合步骤存在吡啶环和吡咯环的共轭，导致吡啶环烷基化副产物的生成，该副产物含量高于40％，需要繁琐的分离，总收率最高仅为50％左右，三废量大，不利于Fevipiprant的工业化生产。又如，中国专利文献CN106188040A以2-氨基-3-溴吡啶为原料，先和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛缩合形成席夫碱中间体，再经硼氢化钠还原制备3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)甲基-吡啶-2-胺，然后与3-乙酰丙酸酯或3-乙酰甲基丙二酸酯进行乌尔曼关环反应，再通过水解、酸化或水解-脱羧制备Fevipiprant，总收率57.0-73.7％，相应的合成路线参见合成路线2。但该路线所用原料2-氨基-3-溴吡啶价格高，不易获得；乌尔曼关环反应所用催化剂和助催化剂量大，反应温度高、时间长(120℃，12小时)，操作要求高；所得产品色泽重，金属残留量大，收率区间大，且三废量大，不利于绿色工业化生产。因此建立操作简便、成本低、反应选择性和收率高的绿色工业化生产路线，对于Fevipiprant的Ⅲ期临床研究和后续市场化具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种前列腺素D2受体抑制剂化合物Fevipiprant的简便制备方法。该方法操作简便，反应条件温和，三废少，绿色环保；原料廉价易得，成本低；反应选择性高，副产物少，纯化简单，收率和纯度高，利于Fevipiprant的工业化生产。术语说明：式Ⅱ化合物：4-甲磺酰基-2-三氟甲基苄胺(Ⅱ)；式Ⅲ化合物：3-乙酰基戊二酸二酯(Ⅲ)；式Ⅳ化合物：N-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基)甲基-2-甲基-4,5-二氢吡咯-5-酮-3-乙酸酯(Ⅳ)；式Ⅴ化合物：N-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基)甲基-2-甲基-4-(2-卤代-2-甲酰基)乙基-4,5-二氢吡咯-5-酮-3-乙酸酯(Ⅴ)；式Ⅵ化合物：[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基)甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸酯(Ⅵ)；式Ⅰ化合物：Fevipiprant(Ⅰ)。本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种式Ⅰ所示的前列腺素D2受体抑制剂化合物Fevipiprant的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂中，在酸催化剂的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、环化反应得式Ⅳ化合物；其中，式Ⅲ、Ⅳ化合物结构式中，R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；(2)在碱催化剂的作用下，式Ⅳ化合物和2-卤代丙烯醛经加成反应制备式Ⅴ化合物；在氨的存在下，式Ⅴ化合物经吡啶环化得到式Ⅵ化合物；然后经水解、盐酸酸化得到Fevipiprant(Ⅰ)；其中，式Ⅴ化合物结构式中，X为Cl或Br；式Ⅴ、Ⅳ化合物结构式中，R的含义与式Ⅲ化合物结构式中R的含义相同。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述溶剂能与水共沸，并使共沸点为50-100℃；优选的，所述溶剂为乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、甲苯、环己烷、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(5-30):1；优选的，所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(7-14):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述酸催化剂为质子酸或Lewis酸，优选为对甲基苯磺酸、苯磺酸、98wt％浓硫酸、氯化锌、氯化亚铜或三氯化铝中的一种或两种以上的组合；所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％；优选的，所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1.0％-3.0％。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述式III化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为30-50℃，环化反应温度为60-100℃。缩合反应时间为2-4小时，环化反应时间为2-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种或两种以上的组合；所述碱催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1.0％-5.0％；优选的，所述碱催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的3.0％-5.0％。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛；步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述加成反应温度为0-100℃；优选的，步骤(2)中所述加成反应温度为30-50℃。加成反应时间为2-10小时；优选的，加成反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述氨是使用氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-5.0)：1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述吡啶环化反应温度为30-100℃；优选的，所述吡啶环化反应温度为50-70℃。吡啶环化反应时间为2-8小时；优选的，吡啶环化反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述水解是于碱存在下进行的，所述碱是使用质量浓度为10％-50％的氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液；所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述水解反应温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，包括步骤：/n(1)于溶剂中，在酸催化剂的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、环化反应得式Ⅳ化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，在酸催化剂的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、环化反应得式Ⅳ化合物；



其中，式Ⅲ、Ⅳ化合物结构式中，R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；
(2)在碱催化剂的作用下，式Ⅳ化合物和2-卤代丙烯醛经加成反应制备式Ⅴ化合物；在氨的存在下，式Ⅴ化合物经吡啶环化得到式Ⅵ化合物；然后经水解、盐酸酸化得到Fevipiprant(Ⅰ)；



其中，式Ⅴ化合物结构式中，X为Cl或Br；式Ⅴ、Ⅳ化合物结构式中，R的含义与式Ⅲ化合物结构式中R的含义相同。


2.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
(a)所述溶剂能与水共沸，并使共沸点为50-100℃；优选的，所述溶剂为乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、甲苯、环己烷、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(5-30):1；优选的，所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(7-14):1；
(b)所述酸催化剂为质子酸或Lewis酸，优选为对甲基苯磺酸、苯磺酸、98wt％浓硫酸、氯化锌、氯化亚铜或三氯化铝中的一种或两种以上的组合；所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％；优选的，所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1.0％-3.0％；
(c)所述式III化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。


3.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应温度为30-50℃，环化反应温度为60-100℃。


4.根据权利要求1所述的前列腺素D2受体抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
(a)所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，王保林，徐欣，腾玉奇，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37